引言 在当今肿瘤治疗领域，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）正逐渐成为一种革命性的治疗手段。ADC结合了传统化疗的强效细胞毒性与抗体的高特异性靶向能力，为患者提供了更精准、更安全的治疗选择。 自从第一个ADC（Gemtuzumab-ozogamicin）被批准用于治疗CD33阳性的急性粒细胞白血病以来，已经开发了十几种用于治疗癌症的ADC。从选择合适的抗体到最终产品，ADC的整个开发过程都是一项艰巨而富有挑战性的任务。临床药理学是药物开发的最重要工具之一，利用这一工具有助于找到产品的最佳剂量，从而在患者群体中保持产品的安全性和有效性。与其他小分子或大分子通常仅测量一个部分和/或代谢物以进行药代动力学分析不同，ADC需要测量多个部分以表征其PK特性。因此，深入理解ADCs的临床药理学对于在患者群体中选择安全有效的剂量至关重要。 -02- ADC是一种由抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成的靶向生物药物。其核心原理是通过抗体将细胞毒性药物选择性地递送至肿瘤细胞，从而实现对癌细胞的高效杀伤，同时最大限度地减少对正常组织的毒性。ADC的结构通常包括三个主要部分： 1. 抗体：负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，是ADC的“导航系统”。理想的抗体应具有高亲和力、良好的血中稳定性、低免疫原性以及较高的靶向效率。 2. 连接子：连接抗体与细胞毒性药物，确保药物在血液循环中保持稳定，直到肿瘤细胞内被释放。连接子的类型（可裂解或不可裂解）直接影响药物的释放机制和安全性。 3. 细胞毒性有效载荷：负责在肿瘤细胞内发挥细胞毒性作用，常见的类型包括微管抑制剂（如MMAE、MMAF）、DNA损伤剂（如Dxd）和免疫调节剂等。 -03- ADC的临床药理学特点主要体现在其药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特性上。由于ADC由抗体和小分子药物组成，其PK行为具有一定的复杂性，主要受以下因素影响： 1. 药物-抗体比（DAR）：DAR是指每个抗体分子上连接的细胞毒性药物数量。DAR的高低直接影响ADC的疗效和安全性。理想DAR范围为2-4，过高的DAR可能导致ADC聚集、清除加快和脱靶毒性增加。 2. 连接子类型：可裂解连接子在肿瘤细胞内释放药物，而不可裂解连接子则在血液中保持稳定。连接子的稳定性决定了药物在体内的释放时间和效率。 3. 抗体的半衰期：抗体的半衰期决定了ADC在体内的循环时间。IgG抗体通常具有较长的半衰期，有助于提高药物的靶向性和疗效。 4. 细胞毒性药物的释放机制：细胞毒性药物在肿瘤细胞内被释放后，通过诱导DNA损伤或干扰微管功能，导致癌细胞凋亡。 吸收 大多数抗体通常通过静脉注射或输液途径给予，抗体也可以通过皮下（SC）途径给予。然而，对于ADC，目前给药途径是静脉注射或输液。由于对细胞毒性有效载荷的反应和细胞毒性物质的局部沉积，SC给药可能不适用于ADC。 分布 药物在体内的分布可以用分布容积来描述。由于其大小和极性，抗体和ADC的分布通常局限于血管和间质间隙。 ADCs的初始分布一般局限于血管，其分布容积一般等于血容量。随后，ADCs可以分布到间质间隙。此外，ADC分布也会受到靶抗原表达和内吞的影响。 ADC在同一组织中的分布和积累会产生不良的（毒性）药理学影响，这是由于ADC的摄取后的细胞毒性药物或代谢物的释放。 代谢 ADC体内分解/代谢过程包括抗体分解代谢过程和小分子药物体内代谢。ADCs在到达肿瘤细胞前，在细胞内（non-cleavable linker）或者循环系统中（cleavable linker）释放效应分子，未结合的抗体和抗体片段遵循抗体的代谢途径通过酶解产生氨基酸，被机体重新利用。 ADC裂解或被分解代谢后可能形成的游离的小分子药物和/或连有氨基酸残基的小分子药物和/或linker的小分子药物代谢物，会进一步经历肝CYP450酶代谢，还可能发生潜在的药物药物相互作用。 除了ADC本身性质外，抗原的表达、受体/细胞密度，FcRn介导的循环作用、与Fcγ作用、受体介导的内吞作用、免疫原性等都会影响ADC的分解代谢。 清除 ADC也是通过分解代谢和排泄的方式进行消除。ADC可通过与靶点结合的特异途径，进入溶酶体后发生降解，释放小分子药物后从体内清除；还可以通过非特异的胞饮作用进行清除，该途径涉及新生儿受体（FcRn）参与的循环再利用过程。 ADC、抗体、分子量较大的多肽及氨基酸片段无法通过肾小球滤过排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游离小分子药物、分子量较小的多肽及氨基酸连接的小分子药物、分子量较小的抗体片段可通过肾小球滤过进行排泄。同时，小分子药物及代谢产物也可经酶代谢消除或通过转运体排泄至粪便中。 1. 高效：在体外对癌细胞具有高细胞毒活性。 2. 体循环稳定性：在血液中保持稳定，避免过早释放。 3. 易溶性：在制剂环境中具有良好的溶解性。 4. 低免疫原性：减少免疫反应的发生。 5. 分子量小：便于在肿瘤细胞内扩散。 目前，常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如MMAE、MMAF）、DNA损伤剂（如Dxd）和免疫调节剂等。其中，MMAE和MMAF是目前最常用的微管抑制剂，而Dxd类药物则因其高选择性和低脱靶毒性而受到关注。 可裂解连接子 裂解型linker对细胞内环境敏感，在细胞内通过分解代谢和解离共同作用释放出游离的效应分子和抗体，如酸裂解连接子和蛋白酶裂解连接子。它们通常在血液中稳定，但在低pH和富含蛋白酶的溶酶体环境中会快速裂解，释放效应分子。此外，如果效应分子可以跨膜，则可通过发挥潜在的旁观者效应消灭肿瘤。 不可裂解连接子 不可裂解的linker是一种新一代的连接子，与可裂解的连接子相比，它具有更好的血浆稳定性。由于不可裂解的连接子可以提供比可裂解连接子更大的稳定性和耐受性，因此，这些连接子降低了靶外毒性，也提供了更大的治疗窗口。 1. 定点偶联技术：通过化学修饰抗体的特定残基，实现药物的均一偶联，从而提高DAR的均一性和稳定性。 2. 随机偶联技术：通过化学反应将药物偶联到抗体的多个位点，导致DAR分布较宽。 3. 酶促偶联技术：利用酶催化反应实现药物的偶联，具有较高的选择性和可控性。 研究表明，与DAR值<6的ADCs相比，DAR值高（7到14）的ADCs清除速度更快，体内疗效降低。DAR值及其对稳定性和PK的影响也取决于偶联位置和接头的大小。 赖氨酸或半胱氨酸通常被修饰以产生ADC。赖氨酸是连接底物和抗体的最常用的氨基酸残基之一, 赖氨酸通常存在于抗体表面, 因此容易偶联。Mylotargs、Kadcylas和Besponsas都使用赖氨酸生物结合技术。 其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修饰，用马来酰亚胺修饰半胱氨酸合成了Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus、Trodelvys和Blenreps等ADC。 参考资料： 1. Clinical Pharmacology of Antibody-Drug Conjugates. Antibodies (Basel). 2021 May21;10(2):20. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。一、ADC的概念与组成
二、ADC的临床药理学特点
-04-
三、ADC的药代动力学特征
四、细胞毒性有效载荷
五、连接子
六、药物-抗体比（DAR）和偶联技术
七、结构修饰、尺寸和电荷
结语
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