Lancet Haematol 丨张凤奎牵头完成新型SYK抑制剂索乐匹尼布治疗AIHA患者随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种自身免疫性疾病，自身抗体介导红细胞破坏进而引起贫血，病死率8-11%，其中极重度贫血占比高达30%。温抗体AIHA是AIHA中最常见的类型，占AIHA的70-80%。温抗体AIHA的发病机制复杂，机体产生抗自身红细胞抗体，抗体包被的红细胞被脾脏巨噬细胞识别、破坏，进而发生溶血。

脾酪氨酸激酶（SYK）是广泛表达于造血细胞和免疫细胞中的一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，其参与巨噬细胞对红细胞的吞噬作用，并通过参与B细胞的激活和分化，促进抗红细胞抗体的产生。因此，通过抑制SYK，可以减少B细胞受体介导的自身抗体产生，抑制Fcγ受体的激活，从而减少红细胞的吞噬，为治疗温抗体AIHA提供了一种新的治疗思路。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎主任医师牵头的国内多中心团队在《The Lancet Haematology》（IF=15.4）在线发表题为“Sovleplenib in patients with primary or secondary warm autoimmune haemolytic anaemia: results from phase 2 of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 study”的研究论文，该研究验证了SYK抑制剂索乐匹尼布在中国AIHA患者的持久获益疗效和良好的安全性。

索乐匹尼布的II期临床研究采用随机、8周双盲、安慰剂对照的试验设计，接受索乐匹尼布与安慰剂的患者随机比例为3:1，连续8周每日一次口服索乐匹尼布或安慰剂。双盲期结束，所有患者进入开放标签阶段，接受至少16周的索乐匹尼布治疗，直至24周。

自2022年9月26日至2023年5月9日，该研究共纳入21例患者（索乐匹尼布vs.安慰剂：16 vs. 5），所有患者完成8周的双盲期并进入开放标签治疗。结果显示，索乐匹尼布治疗温抗体AIHA患者的总体血液学反应率为67%，持续血液学反应率为48%。治疗24周时，患者血红蛋白较基线提升29.5g/L，并呈持续上升趋势。索乐匹尼布治疗达到血液学反应的中位时间为4.9周。与安慰剂相比，索乐匹尼布治疗显著降低接受紧急治疗的患者比例。值得注意的是，索乐匹尼布治疗5周后，95%的患者脱离红细胞输注，溶血相关指标较基线显著降低。在8周的双盲治疗期内，索乐匹尼布组81%的患者和安慰剂组100%的患者报告了治疗相关不良反应（TEAEs）；索乐匹尼布组25%的患者和安慰剂组80%的患者报告了3级不良反应。最常见的3级TEAE是贫血，与治疗无关。

此外，该研究采用FACIT-F评分量表和SF-36健康量表对患者健康生活质量进行评价，结果显示，患者生理功能和能量/疲劳量表评分有显著改善。

综上，该项研究证明SYK可作为温抗体AIHA治疗的新靶点，索乐匹尼布治疗温抗体疗效显著且安全性良好，能够有效改善患者贫血、减少需要接受紧急治疗的比例和生活质量，有望为中国温抗体AIHA治疗提供全新作用机制的药物，为前线治疗应答不足的温抗体AIHA患者提供有效的治疗方案。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎主任医师、北京协和医院韩冰主任医师和兰州大学第二医院张连生主任医师为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）赵馨主任医师、南方医科大学南方医院孙竞主任医师和承德医学院附属医院张志华主任医师为共同第一作者。