2025ELCC | 氟泽雷塞+EGFR单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者无进展生存期超过12个月

信达生物

2025/04/08

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转载自：医脉通肿瘤科

近日，在欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Conference, ELCC）上，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究（KROCUS）更新数据发布：中位无进展生存期（mPFS）12.5m、客观缓解率（ORR）80%、疾病控制率（DCR）100%，入选大会突破性摘要及小型口头报告环节^[1]。KROCUS研究初次亮相于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在33例可评估患者中，氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗的ORR达81.8%，DCR达100%，但当时PFS尚未成熟^[2]。随着KROCUS研究此次PFS数据的公布，将有望为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供新的一线治疗决策依据。

KROCUS: 氟泽雷塞联合治疗成为KRAS G12C突变NSCLC一线治疗新希望

KRAS是NSCLC常见的突变基因之一，一度被认为是“不可成药”靶点。随着对KRAS基因研究的不断加深，靶向特定KRAS突变的疗法不断涌现，其中KRAS G12C抑制剂已最先取得突破。当前KRAS G12C抑制剂所获适应证集中在晚期NSCLC的二线治疗，尚未有一线适应证获批。然而KRAS G12C突变NSCLC患者一线接受标准治疗的mPFS仅为6个月左右，亟待新治疗方案填补患者需求。因此，KRAS G12C抑制剂联合治疗成为值得探索的重要方向之一。

既往临床前研究显示，在某些肿瘤当中EGFR介导的RAS通路反馈性再激活为KRAS抑制剂耐药的主要机制之一，且KRAS抑制剂还可能通过下调MIG6水平导致EGFR表达上调，进一步促进EGFR介导的耐药，而同时抑制KRAS和EGFR则可实现协同增效，提升抗肿瘤活性^[3-6]。基于相关研究理论及充分的临床前动物模型论证，KROCUS研究采用国内原研KRAS G12C抑制剂-氟泽雷塞与西妥昔单抗的联合方案，探索在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性。

KROCUS研究于2023年3月正式启动，所有受试者均接受氟泽雷塞（600 mg BID PO）和西妥昔单抗（500 mg/m² Q2W IV）治疗。主要终点是根据RECIST v1.1由研究者评估的ORR，次要终点为PFS和安全性，探索性终点包括基于PD-L1和EGFR表达水平、基线共突变状态的分析等。截至2025年1月14日，共有47例患者入组。

有效性

截至此次数据截止日，在45例至少完成一次治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%、DCR为100%，其中3例患者达到完全缓解（CR）；33例患者达到部分缓解（PR），包括1例靶病灶缩小100%；57.8%的患者肿瘤缩小达到或超过50%。在16例（34%）合并基线脑转移的患者中，14例至少完成一次治疗后肿瘤评估，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为71.4%。中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到，24例患者仍在治疗中，中位治疗时间为10.1个月。mPFS为12.5个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。

图1. 主要终点：最佳ORR

图2. DoR和PFS分析

安全性

截至数据截止日，总体安全性/耐受性良好。87.2%的患者发生至少一次治疗相关不良事件（TRAE），多为1-2级不良事件；其中14.9%的患者发生3级TRAE，无4级和5级TRAE发生。仅2例患者发生治疗相关的严重不良事件，经研究者评估均仅与西妥昔单抗相关；共3例患者发生导致研究治疗终止的TRAE，经研究者评估均与氟泽雷塞不相关；在针对一线KRAS G12C突变NSCLC的多种联合疗法方案当中，KROCUS研究因TRAE导致治疗永久终止及剂量降低的比例较低。未发现两种单药治疗之外的安全性风险因素。

图3. 安全性结果

探索性分析显示

不同PD-L1 表达水平的患者均可从联合治疗中获益。PD-L1 TPS<1%、1-49%和≥50%的经确认的ORR（cORR）分别为57.1%（8/14）、62.5%（5/8）和75.0%（9/12）；而合并STK11或KEAP1共突变患者与野生型患者ORR相似（分别为62.5% vs 69.4%、66.7% vs 68.3%），证明PD-L1和EGFR表达水平以及STK11/KEAP1共突变状态并未影响氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗的疗效。

小结

本次KROCUS研究的更新结果显示，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者显示出深度且持久的肿瘤缓解，有望相较既往的标准一线治疗方案延长患者的PFS，且疗效不受常见共突变的影响。同时研究显示，氟泽雷塞联合治疗具有良好的安全性，有望为KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗提供新选择。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Margarita Majem Tarruella, et al. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC: Updated efficacy and safety from KROCUS study. 2025 ELCC. Abstract LBA1.

2. Vanesa Gregorc,et al. KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC. 2024 ASCO. Abstract LBA8511.

3. Ryan MB, Fecedela Cruz F, Phat S, et al. Vertical pathway inhibition overcomes adaptive feedback resistance to KRASG12C inhibition. Clinical Cancer Research, 2020, 26(7): 1633-1643.

4. Amodio V, Yaeger R, Arcella P, et al. EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer. Cancer Discovery, 2020, 10(8): 1129-1139.

5. Chen N, Tyler L C, Le A T, et al. MIG6 mediates adaptive and acquired resistance to ALK/ROS1 fusion kinase inhibition through EGFR bypass signaling. Molecular Cancer Therapeutics, 2024, 23(1): 92-105.

6. Desai J, Alonso G, Kim SH, et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med. 2024 Jan;30(1):271-278.

本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

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