2025ELCC | 氟泽雷塞+EGFR单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者无进展生存期超过12个月

KRAS是NSCLC常见的突变基因之一，一度被认为是“不可成药”靶点。随着对KRAS基因研究的不断加深，靶向特定KRAS突变的疗法不断涌现，其中KRAS G12C抑制剂已最先取得突破。当前KRAS G12C抑制剂所获适应证集中在晚期NSCLC的二线治疗，尚未有一线适应证获批。然而KRAS G12C突变NSCLC患者一线接受标准治疗的mPFS仅为6个月左右，亟待新治疗方案填补患者需求。因此，KRAS G12C抑制剂联合治疗成为值得探索的重要方向之一。

既往临床前研究显示，在某些肿瘤当中EGFR介导的RAS通路反馈性再激活为KRAS抑制剂耐药的主要机制之一，且KRAS抑制剂还可能通过下调MIG6水平导致EGFR表达上调，进一步促进EGFR介导的耐药，而同时抑制KRAS和EGFR则可实现协同增效，提升抗肿瘤活性^[3-6]。基于相关研究理论及充分的临床前动物模型论证，KROCUS研究采用国内原研KRAS G12C抑制剂-氟泽雷塞与西妥昔单抗的联合方案，探索在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性。

KROCUS研究于2023年3月正式启动，所有受试者均接受氟泽雷塞（600 mg BID PO）和西妥昔单抗（500 mg/m² Q2W IV）治疗。主要终点是根据RECIST v1.1由研究者评估的ORR，次要终点为PFS和安全性，探索性终点包括基于PD-L1和EGFR表达水平、基线共突变状态的分析等。截至2025年1月14日，共有47例患者入组。

截至此次数据截止日，在45例至少完成一次治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%、DCR为100%，其中3例患者达到完全缓解（CR）；33例患者达到部分缓解（PR），包括1例靶病灶缩小100%；57.8%的患者肿瘤缩小达到或超过50%。在16例（34%）合并基线脑转移的患者中，14例至少完成一次治疗后肿瘤评估，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为71.4%。中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到，24例患者仍在治疗中，中位治疗时间为10.1个月。mPFS为12.5个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。

图1. 主要终点：最佳ORR

图2. DoR和PFS分析

截至数据截止日，总体安全性/耐受性良好。87.2%的患者发生至少一次治疗相关不良事件（TRAE），多为1-2级不良事件；其中14.9%的患者发生3级TRAE，无4级和5级TRAE发生。仅2例患者发生治疗相关的严重不良事件，经研究者评估均仅与西妥昔单抗相关；共3例患者发生导致研究治疗终止的TRAE，经研究者评估均与氟泽雷塞不相关；在针对一线KRAS G12C突变NSCLC的多种联合疗法方案当中，KROCUS研究因TRAE导致治疗永久终止及剂量降低的比例较低。未发现两种单药治疗之外的安全性风险因素。

图3. 安全性结果

不同PD-L1 表达水平的患者均可从联合治疗中获益。PD-L1 TPS<1%、1-49%和≥50%的经确认的ORR（cORR）分别为57.1%（8/14）、62.5%（5/8）和75.0%（9/12）；而合并STK11或KEAP1共突变患者与野生型患者ORR相似（分别为62.5% vs 69.4%、66.7% vs 68.3%），证明PD-L1和EGFR表达水平以及STK11/KEAP1共突变状态并未影响氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗的疗效。

本次KROCUS研究的更新结果显示，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者显示出深度且持久的肿瘤缓解，有望相较既往的标准一线治疗方案延长患者的PFS，且疗效不受常见共突变的影响。同时研究显示，氟泽雷塞联合治疗具有良好的安全性，有望为KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗提供新选择。