新药前沿｜氘可来昔替尼治疗银屑病关节炎最新突破性数据公布

近日，氘可来昔替尼关键III期试验POETYK PsA-1（IM011-054；NCT04908202）最新突破性数据公布。

图1 美通社官网讯息

结果显示，试验成功达到主要终点，第16周时氘可来昔替尼治疗组患者的ACR20（疾病体征和症状至少改善20%）应答比例显著高于安慰剂组（54.2% vs. 34.1%；p<0.0001）。16周治疗期间，氘可来昔替尼的安全性特征与其此前的临床试验项目中观察到的结果一致，包括III期POETYK PsA-2试验以及针对中重度斑块状银屑病的III期临床试验。

精准靶向PsA炎症通路，两项研究揭晓“成绩单”

氘可来昔替尼是一种具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。它可选择性地靶向TYK2，从而抑制IL-23、IL-12和 I型干扰素（IFN）的信号传导。氘可来昔替尼通过与TYK2的调节结构域结合实现高度选择性，促成对TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3。

图2 氘可来昔替尼化学结构式

图3 氘可来昔替尼作用机制

氘可来昔替尼治疗银屑病关节炎（PsA）包括两项关键的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验：POETYK PsA-1和POETYK PsA-2（IM011-055；NCT04908189），旨在评估氘可来昔替尼治疗18岁及以上活动性PsA成人患者的疗效和安全性。

研究设计

• 治疗周期：52周

  
  

（1）前16周为安慰剂对照期

（2）第16至52周为重新分组的持续治疗期

（3）所有完成52周治疗的患者均可进入开放标签扩展研究

• 主要终点：第16周达到ACR20的患者比例

  
  

试验人群

• POETYK PsA-1：约670例从未接受过bDMARD治疗的活动性PsA患者

  
  

• POETYK PsA-2：约730例未接受或曾接受TNF-α抑制剂治疗的患者，包含阿普米司特安全性参考组

POETYK PsA-1研究结果（第16周）

• 主要终点ACR20显著改善。

  
  

• 同时达到多个关键次要终点：PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）应答率、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）评分、简明健康调查量表（SF-36）躯体健康总分（PCS）、最小疾病活动度（MDA）应答率。同时，试验观察到ACR50（疾病体征和症状至少改善50%）与ACR70（疾病体征和症状至少改善70%）应答率提升。在慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-Fatigue）评分、28关节疾病活动度-C反应蛋白（DAS28-CRP）评分及合并分析的指（趾）炎消退中也观察到名义显著性差异。
  

• 影像学结果（第16周）

（1）在事后分析中观察到氘可来昔替尼治疗第16周时对影像学进展的抑制作用。尽管预设分析未显示氘可来昔替尼组与安慰剂组在改良Sharp/van der Heijde（mSvdH）评分较基线平均变化值（CfB）上的统计学显著差异，但事后的分析结果显示治疗组之间存在统计学显著差异。

（2）与安慰剂组相比，氘可来昔替尼治疗组中实现无影像学进展（定义为第16周时mSvdH评分的CfB≤0）的患者比例显著更高。

• 安全性概况（截至第16周）

  
  

（1）未发现新的安全信号。

表1 POETYK PsA-1研究结果

关键性III期试验POETYK PsA-2结果也显示，治疗第16周时，氘可来昔替尼的疗效优于安慰剂。此外，治疗至第52周时，持续接受或换用氘可来昔替尼治疗的患者，其临床应答持续改善，且持续接受氘可来昔替尼治疗的患者疗效持续稳定。

梳理药物动向，“靶”握银屑病关节炎治疗新机遇

银屑病关节炎是一种慢性、免疫介导的异质性疾病，具有多种肌肉骨骼和皮肤表现。多达30%的银屑病患者会发展为银屑病关节炎。另外，银屑病关节炎患者还面临更高的严重共病风险，包括心血管疾病、代谢综合征等。

达标治疗（T2T）是银屑病关节炎治疗的基本策略，近年银屑病和银屑病关节炎研究与评估组（GRAPPA）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）及ACR/国家银屑病基金会（NPF）对银屑病关节炎的治疗建议或指南中，都提出治疗的目标是缓解或降低疾病活动度。

当前，传统药物在银屑病关节炎治疗中仍占据重要地位，多数指南认为，传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）可有效控制或延缓PsA病情进展，包括甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶。

生物类改善病情抗风湿药物（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）目前已成为银屑病关节炎治疗的重要组成部分。根据作用机制的不同，bDMARDs可分为4大类：肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂和IL-23抑制剂、IL-17抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）激动剂。根据EULAR的建议，对于外周关节炎患者，如果对至少一种csDMARDs反应不足，则应开始使用bDMARDs治疗。

在小分子靶向药物领域，Janus激酶抑制剂（JAKi）作为一类通过阻断JAK激酶活性、下调多种促炎细胞因子产生的药物，在银屑病关节炎的治疗中发挥着重要作用。目前临床中较为常见的JAK抑制剂包括托法替布、乌帕替尼和非戈替尼。

酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂也是近年来受到关注的小分子治疗靶点。除前文提及的氘可来昔替尼，Brepocitinib也是一款具有双重靶向TYK2和JAK1活性的抑制剂。通过同时抑制TYK2和JAK1，Brepocitinib能够有效下调多种与自身免疫性疾病密切相关的关键细胞因子，包括I型干扰素（IFN-α/β）、II型干扰素（IFN-γ）、IL-6、IL-12和IL-23等，从而实现广谱免疫调节作用。

表2 治疗PsA的生物和靶向合成改善病情抗风湿药物

值得注意的是，目前大多数JAK抑制剂由于潜在的严重不良反应风险（如血栓、感染、恶性肿瘤等），均被监管机构要求标注黑框警告。相较之下，氘可来昔替尼在临床研究中表现出良好的安全性，具有一定优势。

“小分子，大作用”，小分子药物“玩转”银屑病关节炎领域

一直以来，小分子药物具有口服给药、制造成本较低、药代动力学可控性更强等优势，尤其在不适合注射治疗或偏好口服用药的银屑病关节炎患者中显示出广阔的应用前景。

除氘可来昔替尼、Brepocitinib外，其他多款小分子药物正在开发中，为银屑病关节炎患者提供了更多个体化治疗选择。

表3 目前在研的银屑病关节炎小分子药物

参考文献：

[1]https://investors.bms.com/divs/press-releases/press-release-details/2025/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Late-Breaking-Data-from-Pivotal-Phase-3-POETYK-PsA-1-Trial-Demonstrating-Superiority-of-Sotyktu-deucravacitinib-Compared-with-Placebo-in-Adults-with-Psoriatic-Arthritis/default.aspx

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