恒瑞医药CLDN18.2 ADC创新药SHR-A1904治疗胃癌临床研究结果荣登Nature Medicine

胃癌是全球癌症死亡的主要原因之一²。尽管在一线治疗中，化疗联合免疫治疗或抗HER2药物为部分患者带来了持久的抗肿瘤活性和生存期改善^3,4，但HER2高表达人群比例低，且一线治疗失败后的患者预后较差，需探索新的有效治疗方案。

CLDN18.2是一种在非恶性胃上皮细胞中表达，且在恶性转化时暴露于肿瘤细胞表面的紧密连接蛋白^5-7，是治疗胃癌的极具潜力的治疗靶点。然而，既往的CLDN18.2靶向治疗策略在抗肿瘤活性和耐药性方面仍存在局限，亟待更有效的治疗手段。

SHR-A1904是由恒瑞医药开发的一种新型ADC，由靶向CLDN18.2的单克隆抗体、DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷以及可切割肽基连接子构成。其独特之处在于载荷的选择，与微管抑制剂不同，这种DNA拓扑异构酶I抑制剂通过不同的机制发挥细胞毒性作用，有望克服既往治疗的耐药性问题。

这是一项SHR-A1904在晚期或转移性实体瘤患者中的多中心、剂量爬坡、PK拓展和疗效拓展的I期临床试验。本文报道了SHR-A1904在晚期经治GC/GEJC患者中的研究数据。

图1 试验流程⁸

研究共纳入95例CLDN18.2阳性的晚期GC/GEJC患者。所有患者既往都经过了系统治疗，其中66（69.5%）例患者接受过两种或以上系统治疗。17（17.9%）例患者的CLDN18.2呈低表达（即1%的肿瘤细胞显示出1+膜染色强度至<50%的肿瘤细胞显示出2+/3+强度），78（82.1%）例患者具有中高表达的CLDN18.2（即在≥50%的肿瘤细胞显示出2+/3+膜染色强度）。

在剂量递增阶段，SHR-A1904表现出了良好的耐受性。研究选择6.0mg/kg和8.0mg/kg Q3W继续在PK拓展和疗效拓展阶段探索。安全性方面，SHR-A1904在95例患者中的安全性整体可控。

在疗效方面，探索性生物标志物分析发现，CLDN18.2表达水平与疗效呈正相关，CLDN18.2中高表达的患者对SHR-A1904的治疗响应更好。在74例可评估的患者中，1例患者达到完全缓解，25例患者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为35.1%（95% CI，24.4–47.1），确认的ORR为23.0%（95% CI，14.0–34.2）。在6.0mg/kg和8.0mg/kg两个剂量组中，确认的ORR分别为26.7%（95% CI，12.3–45.9）和26.5%（95% CI，12.9–44.4）；中位缓解持续时间分别为未达到（95% CI，4.2个月–未达到）和8.1个月（95% CI，3.9–未达到）。中位无进展生存期（PFS）在总体人群中为5.6个月（95% CI，4.0–6.9），在6.0mg/kg和8.0mg/kg两个剂量组中分别为5.6个月（95% CI，3.0–6.9）和5.5个月（95% CI，3.0–8.6）。

图2 GC/GEJC患者的最佳总体疗效（a）和治疗反应的持续时间（b）

图3 CLDN18.2中高表达GC/GEJC患者的PFS Kaplan-Meier曲线

SHR-A1904在既往接受过治疗的CLDN18.2中高表达晚期GC/GEJC患者中表现出有前景的临床疗效。SHR-A1904以其差异化的载荷设计和良好的安全性及抗肿瘤活性，有望在未来为晚期GC/GEJC患者提供新的治疗选择。

基于这项I期研究的积极结果，一项SHR-A1904单药治疗的III期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT06649292）正在进行中，旨在进一步验证其二线治疗GC/GEJC的疗效和安全性。另外，一项Ib/III期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT06350006）也在开展中，以探索SHR-A1904联合治疗在一线治疗GC/GEJC中的应用潜力。这些后续研究将进一步明确SHR-A1904在胃癌治疗中的地位，有望为全球胃癌患者带来新的希望，改善他们的预后和生活质量。

声明：

1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。

2.恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。

撰稿：医学写作和信息部

排版：程梦真

责编：李玉莹

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