张清富教授：从CSCO指南更新到临床实践，乳腺癌HER2 low检测热点问题解读

2024年版CSCO乳腺癌诊疗指南中，病理部分更新的主要内容包括了基本病理和分子病理两个部分：

• 基本病理部分：增加了需要在报告中体现的乳腺癌组织学特征，如新辅助治疗后报告淋巴结情况的要求；

• 分子病理部分：增加了分子检测中PD-L1，HER-2和Ki-67检测的补充说明，以及修改了乳腺癌相关基因检测的推荐项目。

其中关于HER-2病理检测的更新尤为显著。新版指南紧密结合2023版ASCO-CAP中对于HER-2判读的要点建议，对HER-2的检测进行了细化与优化，主要体现在：

• 高倍镜下判读：新版指南建议在高倍镜（400x）下进行HER-2 low判读，以更好地区分HER-2 IHC 0和1+，提高判读的准确性，有助于筛选出更多潜在的T-DXd等新型ADC药物受益人群。

• 多人判读：当IHC结果接近IHC 1+的判读阈值时，指南推荐由其他病理医师进行复查，通过多人综合分析减少误判，确保诊断的准确性。

• 建议使用梯度对照：增加梯度对照（至少包括IHC 1+），这一措施为病理医师提供了更直观的参考标准，有助于更准确地判断HER-2的表达水平。

• 强化检测前质控：特别强调了原发灶和转移灶标本的检测前质控，确保样本质量，为后续的准确判读奠定基础。

• 病理报告的规范化：指南要求病理报告应客观报告HER-2 IHC的具体评分，这不仅为临床医师提供了更详尽的信息，也促进了病理科与临床科室之间的有效沟通，共同为患者制定更加个性化的诊疗方案。

总体来说，这些更新不仅提升了我们对HER2检测的重视程度，还推动了乳腺病理实践的规范化与精细化发展。在确保诊断准确性的同时，更好地服务于乳腺癌患者，提供更为精准、有效的治疗选择。此外，这些变化也促进了病理科与临床科室之间的紧密合作，共同推动乳腺癌诊疗水平的不断提升。

新一代ADC药物如 T - DXd 等在 HER2 低表达乳腺癌治疗中表现出良好的疗效与安全性，推动了精准治疗的发展，也让乳腺癌HER2病理诊断进入“三分法时代”，也就是不仅要诊断出HER2阳性，还要精准识别HER2低表达患者。伴随着DB04及DB06研究的报道，关于乳腺癌HER2低表达检测与判读，我们做了一些工作：

• 指南更新，助力IHC 0与1+的区分：不管是国外的ASCO/CAP指南、乳腺癌HER2检测ESMO共识还是国内的CSCO指南， 都明确了HER2标准化检测流程与判读标准。同时，也强调了HER2检测质控的重要性，在最近几年的辽宁省病理质控活动中，我们增加了乳腺癌HER2低表达判读质控，并引入AI和专家组环评，提示AI辅助判读可提高乳腺癌HER2判读准确性，进一步提升全省HER2低表达检测的规范性。

• 参与国内研究：我们医院作为分中心参与的HER2 - PATH 研究，首个基于多中心重新阅片结果的中国乳腺癌患者HER2流行病学研究，对于HER2的表达水平，历史评分和重新判读间的总体一致性率为91.7%，其中HER2低表达诊断一致性可达91.7%，验证了历史判读结果的可靠性，还首次报道了中国乳腺癌患者中 HER2 超低表达（IHC > 0 <1 +）人群的比例约10.6%。这有助于减少不同机构间的检测差异，增强检测结果的一致性。

• 临理交流助力HER2 ultralow报告规范：今年ASCO和ESMO大会相继报道了DB06研究的疗效数据和检测数据，让我们看到了HER2 ultralow经T-DXd治疗与HER2 low人群获益趋势一致。但现有报告中HER2 ultralow被包含在IHC 0中，如何在报告中提示HER2 ultralow成为讨论的热点。我们科经过与临床反复的探讨与交流，并结合ASCO会议上的建议，以HER-2（0，≤10%浸润性乳腺癌细胞膜呈微弱着色）的形式在报告中备注，为更多乳腺癌患者提供治疗可能。

综上，从指南更新到临床实践，从HER2低表达判读到循证证据补充，我们一直在不断完善和规范HER2检测，以期精准识别HER2低表达人群，为乳腺癌患者提供更精准、有效的治疗方案。

一般来说，石蜡包埋组织样本在合适的保存条件下，其保存时间可以很长，但随着时间延长，HER2低表达，尤其HER2超低表达的蛋白信号会减弱。对HER2低表达检测，多长时间内的蜡块免疫组化检测能得到的理想结果，目前没有共识的建议，在条件不允许时，保存10年内蜡块可以尝试重新检测，但保存的条件很重要，需确保蜡块存放在适宜且稳定的温度下，避光保存、防尘防虫，并定期检视可及时发现并解决潜在问题，确保蜡块保存状态持续良好。对于白片保存，USCAP 2023发表的一篇研究显示，白片保存时间越长，HER2信号强度会减弱，HER2低表达比HER2阳性表达水平下降更快；同时，白片的保存条件也很重要，研究建议为保持白片HER2抗原性将组织切片储存在黑暗中2-8℃（首选），并在切片后7.5个月内染色或在室温25℃以内，并在切片后4个月内染色[1] 。ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南（2023）建议对于HER2 低表达检测，白片保存时间不能超过6周。

样本类型（空心针标本/手术标本）、获取部位、处理方式等都可能影响HER2低表达的判定结果。HER2表达具有时空异质性，研究数据显示，有30-40%比例的原发灶HER2 IHC 0患者复发灶转变为HER2低表达；ASCO报道一项研究显示，对于TNBC患者，随着重复活检次数增加，HER2低表达判定的累积频率会不断增加。Daisy研究及DB-06研究也提示HER2超低表达患者与HER2低表达患者从T-DXd中获益趋势一致。因此，准确了解复发转移时的HER2状态对于制定后续治疗方案至关重要。

目前国内外主要的临床和病理学指南均积极推荐在复发转移或疾病进展时，进行二次活检以获取最新的HER2状态。当然，重复检测可能会出现一定比例的乳腺癌转移灶/原发灶生物标志物状态与原发灶不一致，其原因可能是：HER2表达时空异质性、克隆性选择、局部或系统治疗的影响、遗传不稳定性及检测技术的影响。对于结果不一致的情况，目前指南观点没有达成统一共识。乳腺癌HER2检测ESMO共识（2023）提示只要在病程的某一个时间点获得HER2低表达，就可以考虑T-DXd治疗，患者仍有生存获益的机会。ASCO指南倾向于根据转移灶的生物标志物状态指导治疗。在我们实际工作中，可以组织院内MDT，结合临床治疗目标和具体情况，积极建议采取重新活检、多蜡块检测等，尽可能为患者争取治疗可能，同时也要做好相关的解释工作。