ASCO 2024再掀围术期治疗热议浪潮，免疫时代，看特瑞普利单抗助力N2期NSCLC患者强效获益！

转载自 医脉通肿瘤科

对于早期及部分局部晚期的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术治疗是帮助提高生存率、实现临床治愈的主要治疗手段。然而，对于高度异质化的III期尤其是N2淋巴结受累的NSCLC患者，手术治疗的疗效和指征一直存在较大争议。这些患者常伴有多发的微小转移病灶，特别是多站N2转移的情况下，仅靠手术很难实现完全切除，存在极高的术后复发和转移的风险，严重影响患者的预后。

针对这一挑战，围术期免疫治疗已显示出其治疗潜力。免疫治疗的加入有助于减少和消灭微转移灶，同时缩小原发病灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，并降低患者的术后复发风险¹。围术期免疫治疗为III期这一异质性较大、疾病负担较重的NSCLC患者群体提供了行之有效的治疗策略。

今年ASCO年会中，NSCLC围术期免疫治疗领域的AEGEAN研究和CheckMate 77T研究分别更新了其N2亚组人群的探索性结果，AEGEAN研究此次公布的结果显示²，N2亚组中接受围术期免疫治疗的无事件生存期（EFS）获益（HR = 0.63）与总体mITT人群相似，且无论患者是单站还是多站N2淋巴结转移。

CheckMate 77T研究分析了III期N2和非N2 NSCLC患者的疗效，研究发现，N2、多站等微转移风险越高的患者从围术期免疫治疗中的获益越大（N2，EFS HR=0.46 vs. 非N2，EFS HR=0.60；单站N2，EFS HR= 0.49 vs多站N2，EFS HR= 0.43）（见图1）。此外，研究还发现，无论N2还是非N2，对比围术期化疗，非pCR患者更能从围术期免疫治疗中获益，且N2人群EFS获益更大（HR=0.48 vs. HR=0.86）^3,4（见图2），提示在术后有残留病灶的非pCR尤其是N2期患者中，术后辅助免疫治疗的作用至关重要。

图1. CheckMate 77T研究中N2与非N2患者EFS结果^3,4

图2. CheckMate 77T研究中N2与非N2中No pCR患者的EFS结果³

两大研究的N2亚组数据共同表达了一个观点：围术期免疫治疗能够显著改善N2亚组患者的EFS和病理完全缓解（pCR），且未增加手术难度，进一步支持围术期免疫治疗是可切除NSCLC患者尤其是预后较差的III期N2患者行之有效的治疗策略。而这一观点同样可以在N2患者纳入比例最高^4-8的NEOTORCH研究中得到佐证。

NEOTORCH研究⁸是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合含铂双药化疗对比安慰剂联合含铂双药化疗治疗II-III期可切除NSCLC患者的疗效和安全性。与前文提到的CheckMate 77T研究和AEGEAN研究不同，NEOTORCH研究入组患者以III期为主，且纳入了更高比例的N2期患者（70%）（表1）。

表1 围术期免疫治疗同类研究中基线N2患者入组比例^4-8

*：试验组/对照组

**：全人群

***：为非头对头研究，不可直接比较，仅供医学专业人士阅读参考

NEOTORCH研究结果显示⁸特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗相比单纯围术期化疗，显著延长了III期NSCLC患者的EFS（NE vs. 15.5月，P<0.0001），而EFS HR值达到了前所未有的0.40（95%CI: 0.271-0.572），这意味着患者术后复发风险降幅高达60%，证明了围术期全程免疫干预的重要性。由于研究中纳入了较高比例的N2人群，研究结果也能侧面反映特瑞普利单抗围术期治疗可为N2期NSCLC患者带来强大获益。

这一出色结果很大程度上归功于NEOTORCH研究中的创新性“3+1+13”方案，即3周期的特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗+术后1周期的巩固化疗+13周期的特瑞普利单抗辅助治疗。《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识》中指出¹，短期新辅助免疫治疗可能不足以使免疫治疗产生效果，而长时间治疗则可能导致肿瘤进展从而使患者丧失手术窗口，因此，新辅助免疫治疗的周期非常重要。NEOTORCH研究选择相对更短的3周期术前新辅助治疗，相比常见的4周期新辅助治疗，能有效避免患者因疾病进展或不良反应错失手术机会。NEOTORCH研究显示，特瑞普利单抗治疗组中因疾病进展或无法耐受不良反应而取消手术的患者仅占5.5%⁸。而创新性的术后1周期巩固化疗联合免疫治疗，从机制上有助于消灭手术中可能脱落的肿瘤细胞和微转移灶，同时有助于保证内、外科多学科团队对患者的共同关注，最终铸造了这一治疗方案的强大获益⁸。

特瑞普利单抗在2023年底正式获批III期可切除NSCLC患者的围术期治疗适应证⁹，也是国内目前唯一*获批的III期NSCLC围术期治疗^#适应证，且有望明年纳入国家医保目录，在国内具有优秀的经济性和可及性。正是基于此，特瑞普利单抗也成为2024版CSCO NSCLC诊疗指南中III期可切除NSCLC围术期治疗首个且唯一*的I级推荐¹⁰（图3）。

图3. CSCO NSCLC诊疗指南中对III期可手术患者的治疗推荐¹⁰

作为我国自主研发的PD-1单抗，其高品质亦获得了国际认证：2023年10月，特瑞普利单抗获美国FDA批准上市，成为我国首个出海美国的原研PD-1单抗药物。当前国内已获批的晚期NSCLC一线治疗等适应证均已纳入国家医保目录¹¹，极大降低了国内患者的免疫治疗门槛。同时特瑞普利单抗也在不断拓展新的获益人群，EXTENTORCH研究的成功，也使其用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的适应证于近期成功获批¹²，使得小细胞肺癌患者也能以“国民价格”享受到“国际品质”的免疫治疗。相信在免疫治疗不断取得突破性进展的当下，特瑞普利单抗定能在新的肺癌诊疗变革浪潮中勇立潮头，造福国内广大肺癌患者。

*：截至2024年6月25日

#：特指术前新辅助治疗+术后辅助治疗的“夹心饼”式围术期治疗模式

参考文献：

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3. Heymach J, Reck M, Mitsudomi T, et al. Outcomes with perioperative durvalumab (D) in pts with resectable NSCLC and baseline N2 lymph node involvement (N2 R-NSCLC): An exploratory subgroup analysis of AEGEAN[J]. Journal of clinical oncology, 2024, 42 (suppl 17):

4. Cascone T, Awad M M, Spicer J D, et al. Perioperative nivolumab in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(19): 1756-1769.

5. Ruck J M, Broderick S R. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab for the Treatment of Early-Stage Resectable Non-small Cell Lung Cancer An Editorial Regarding the Interim Data Analysis of the KEYNOTE-671 Phase III Trial of Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab[J]. Annals of surgical oncology, 2024, 31(1): 4-5.

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7. Yue D, Tan L, Xu S, et al. 108O Surgical outcomes from RATIONALE-315: Randomized, double-blind, phase III study of perioperative tislelizumab with neoadjuvant chemotherapy in resectable NSCLC[J]. ESMO Open, 2024, 9.

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9. 国家药品监督管理局. 2024年01月02日药品批准证明文件送达信息发布[EB/OL]. 2024[2024-6-21]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240102151646109.html.

10. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024.

11. 国家医疗保障局. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）[EB/OL]. 2020[2024-6-14]. http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_53_11674.html

12. 国家药品监督管理局. 2024年06月12日药品批准证明文件送达信息[EB/OL]. 2024[2024-6-21]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240612124002121.html