恶性肿瘤中，肺癌的发病率及致死率均为首位；肺癌类型中，NSCLC占比达85%；EGFR-TKI为NSCLC的主要靶向治疗药物，代表药物如吉非替尼、阿法替尼、9291奥希替尼等；奥希替尼为该领域极为重要的药物，已升级为一线使用。那么问题来了，奥希替尼如果再耐药，患者的希望在哪里？

EGFR-TKI 1/2/3代发展历程

1988年，首次有研究者提出将EGFR作为癌症的潜在靶点；15年后，首个EGFR-TKI吉非替尼获FDA批准上市；2005年，与1代药物耐药相关的T790M突变被发现；2011年，不同机制类型的EGFR-TKI相继被报道；2013年，2代代表药物阿法替尼获批上市；2015年，3代EGFR-TKI“神药”奥希替尼（9291）获批上市，其对患有第1代和第2代EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变型NSCLC患者表现出高而持久的应答。

图1.1：靶向EGFR在肺癌治疗中重大进展-时间表

EGFR-TKI 1/2/3代存在的不足

如上所述，1代EGFR-TKI，代表药物主要有吉非替尼、厄洛替尼；在治疗一段时间后，出现耐药的概率较高。市场方面，两个品种均属于重磅炸弹级别药物。

图2.1：1代EGFR-TKI代表药物/化学结构

2代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、达克替尼和尼拉替尼，它们能够不可逆地与EGFR高度结合并发挥作用，还可以阻止表皮生长因子受体家族中的其他成员，如HER-2，HER-3，ER-4等。疗效方面，大都与吉非替尼进行了头对头临床，整体获益。但，很容易出现高胃肠道和皮肤毒性，一定程度上限制了2代EGFR-TKI在临床工作中的使用和推广。

图2.2：2代EGFR-TKI代表药物/化学结构

1代所谓耐药，主要以20号外显子上的T790M突变最为常见，而奥希替尼（AZD-9291）作为3代EGFR-TKI，经FDA加速审批上市，可作为1代EGFR-TKI药物耐药后的治疗；PS：现已进入到NCCN指南一线治疗。同期开发的药物还包括WZ4002、Rociletinib（CD-1686）、HM61713、EGF816、ASP8273等。

图2.3：3代EGFR-TKI代表药物/化学结构

3代药物耐药，如之奈何？

随着3代药物奥希替尼进入到一线治疗，患者获益自不必说，但同时也会非常担心，“再出现耐药后，后续药物还有哪些”？且临床发现，是真的会进一步发生耐药...

首先要知道，针对T790M突变的NSCLC患者，Osimertinib的反应率可达61%，然而，在治疗10个月左右会再次出现对于3代TKI的耐药，可能发生的耐药主要包括耐药基因突变、旁路激活及组织学转变等。

再进一步研究发现，通过对患者ctDNA的检测发现有40%的患者耐药机制为合并有C797S突变，27%的患者体内已无法检测到单纯的EGFR-T790M突变基因，而其余33%患者体内并未检测到C797S突变基因，这说明针对T790M突变发生耐药的机制具有复杂性。

图3.1：1-4代 EGFR-TKI靶向分布

综上，C797S被大家锁定...C797S是位于EGFR20外显子的一个位点，这个突变能阻挡Osimertinib与EGFR的结合。多项研究证实C797S突变是T790M突变NSCLC患者对OSIMERTINIB及其他3代TKI产生获得性耐药的主要机制。

而除了上述常见的C797S突变以外，有研究证实C-Met扩增、HER-2扩增、EGFRL718Q突变可能均与3代TKIs获得性耐药相关。

图3.2：EGFR突变的体内外研究统计

临床急需的4代EGFR-TKI代表品种，任重道远

3代耐药4代补强，那么，4代品种的先锋部队已经挺近到何种阶段？通过文献查询，现今的4代EGFR-TKI，尚处于研究阶段，尚未获得令人瞩目的数据。代表小分子候选药物有EAI045、EAI001。

EAI045

EAI045，是一个变构抑制剂且非ATP竞争性拮抗剂，主要作用于L858R/T790M突变型肿瘤细胞，与EGFR野生型相比，突变型与EAI045的结合力增强近100倍，IC50值在3 nM。

图4.1：4代EGFR-TKI/EAI045

在一个含有L858R/T790M/C797S突变的小鼠模型中，EAI045与西妥昔单抗联合应用，可使肿瘤明显缩小，有效率高达80%。注意：文献中提到，单独使用EAI045，效果一般。

图4.2：EAI045联合西妥昔单抗使用

EAI001

2020年，Elsevier Masson SAS一篇文章报道了变构/非ATP竞争性抑制剂EAI001，靶向耐药性EGFRL858R/T790M突变体，而不是野生型蛋白；在突变体的变构口袋中，EAI001与DFG基序中的Asp855形成氢键，并在Leu777和Phe856之间形成疏水相互作用。PS：并未对其他临床前成药性数据进行披露。

图4.3：EAI001和EGFR-T790M之间相互作用

小结

综上，非小细胞肺癌患者在经历1/2/3代EGFR-TKI治疗后，目前尚无4代小分子药物上市，4代针对于797位点的变构抑制剂仍任重道远，但近年来的研究已经在进行当中。但笔者认为，变构抑制剂的开发存在他自身的弊端，且在1/2/3代之后，市场的吸引力不是非常大，也许这也是其发展不尽人意的原因吧！其实，在非小细胞肺癌当前的药物治疗领域，PD-1单抗联合小分子靶向药物、以及联合化疗药物的开发，正在如火如荼的进行当中，所以，开发4代药物的创新药公司要加把劲了，存在机遇的同时，挑战自不必说！

参考资料：

1.A review on progression of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors as an efficient approach in cancer targeted therapy.

2.EGFR as a Pharmacological Target in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Where Do We Stand Now?

3.Combination Osimertinib and Gefitinib in C797S and T790M EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer.

4.Allosteric inhibitors of the STAT3 signaling pathway.

5.Discovery of Fourth-Generation Allosteric C797S Inhibitors.