中美华世通：治疗胆汁淤积症的高分子创新药WS012获批开展临床
2023年02月07日，CDE官网显示，中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司（以下称“中美华世通”）自主开发的高分子创新药WS012干混悬剂获批临床，未来将开展针对原发性硬化性胆管炎（PSC）的临床研究。
一、关于原发性硬化性胆管炎
胆汁淤积( cholestasis)是指肝内、外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍， 胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状，仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。生化指标方面，建议ALP>1.5 x ULN，且GGT>3 x ULN 可诊断为胆汁淤积性肝病[1]。
原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosis cholangitis, PSC)是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特点是肝内和/或肝外胆管发生炎症破坏，导致胆汁淤积、纤维化，最终导致肝硬化，通常需要肝移植(Liver transplantation, LT)。PSC多见于男性(65–70%)，通常在30 - 40岁之间被诊断。PSC的患病率在炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）患者中最高，多达70%的患者同时患有IBD，最常见的特征是溃疡性结肠炎(UC)，通常是在健康评估或筛查IBD患者时发现胆汁淤积后诊断的。PSC存在地域差异，其患病率估计为16.2/10万，年发病率高达1/10万,PSC在美国的病例估计不到20万，在欧洲每1万人中不到5例，符合罕见病或孤儿病的标准[2]。
胆汁淤积肝病药物治疗目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤，主要的药物有氧胆酸（UDCA）、奥贝胆酸（OCA）、S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、贝特类药物、考来烯胺以及回肠胆汁酸转运体（Ileal bile acid transporter，IBAT）抑制剂[3]。目前还没有有效的治疗方法可以延缓PSC进展或改善无移植生存。UDCA虽然是目前研究最广泛的PSC治疗药物，但是其疗效有待大规模临床试验及长期随访进一步验证，且UDCA停用后患者的肝功能及临床症状变化尚无法确定是否属于停药反弹效应，其长期影响也不能确定；奥贝胆酸（OCA）在PSC中的应用需要进一步的临床证据；用于改善PSC患者瘙痒症状的回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂Maralixibat和Volixibat尚处于临床开发阶段；考来烯胺（一种胆汁酸结合树脂）作为胆汁淤积性瘙痒的一线治疗药物，被推荐用于伴有严重瘙痒的PSC患者[3][4]，但有严重的胃肠道副作用。因此，副作用小结合力强的新型胆汁酸结合剂在PSC患者临床治疗中是一种较好的选择。
二、关于WS012
WS012是新一代的胆汁酸螯合高分子微球，与胆汁酸的结合能力远高于第一代高分子药物考来烯胺和考来维仑，对胃肠道的粘附作用小，并有效避免考来维仑降解杂质多的不稳定性。因此，该高分子创新药在有效性和安全性方面更具有优势，从而有开发多种胆汁淤积症的可能。
据药融云数据库显示，中美华世通递交的WS012新药临床申请于2022年11月17日获CDE承办，到此次获批临床总共用时81天。
WS012审评时间轴
截图来源：药融云中国药品审评数据库
当前临床前药理学研究显示，在小鼠胆管结扎所致的胆汁淤积肝病模型、0.1%DDC饲料诱导的小鼠原发性硬化性胆管炎（PSC）模型、Mdr2-/-小鼠的原发性硬化性胆管炎（PSC）动物模型中，WS012均可通过增加粪便TBA（总胆汁酸）的排泄，明显降低胆汁淤积的病理指标（TBA、ALP、TBIL），并改善肝脏胆汁淤积的病理改变，呈现剂量依赖的量效关系。药代动力学研究显示，WS012完全不入血，除胃肠道外无其他组织分布，仅通过粪便排泄。毒理学研究显示，WS012具有良好的安全性并且可明显降低血清TBA。
另外，在高脂饮食诱导的金黄地鼠高脂血症模型中，WS012可通过增加粪便中的胆汁酸（TBA）排泄量，起到显著降低血脂水平（TC、LDL-C），改善肝功能（AST、ALT），缓解肝脏脂肪病变（肝脏重量、肝脏系数、大体肝脏及肝脏病理）的作用，且呈现一定的量效关系，作用效果优于Coleveselam（考来维仑）；在大鼠结肠灌注猪胆汁诱导的胆汁腹泻模型中，WS012可改善大鼠的腹泻情况，后续将考虑进行高脂血症和胆汁性腹泻等新适应症的临床试验。
WS012干混悬剂为一种口服的高分子创新药，不进入血液系统，可在肠道中吸附胆汁酸，并随粪便从体内排泄而出，减少肠道胆汁酸的重吸收，起到改善肝脏内外胆汁淤积的作用。WS012干混悬剂具有良好的安全性，可以明显改善临床的依从性，可以长期服用，有效地改善肝内外的胆汁淤积情况，阻止PSC的疾病进展并改善瘙痒等并发症，为临床治疗胆汁淤积病患者提供了一种新的选择，也将造福广大胆汁淤积症患者，并产生良好的经济与社会效应。
三、关于华世通
中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司位于武汉光谷生物城，由海外归国博士及一批海内外高层次人才创立，并聚焦代谢性疾病药物的研发生产及销售。
公司是国家高新技术企业，湖北省高分子药物开发专精特新小巨人企业，3551人才基地。华世通集团已申请专利140多项，其中发明专利120余项，PCT专利申请18项，已有37项发明专利获得授权，其中欧洲、美国、日本、加拿大均获得多个发明专利授权。
中美华世通致力于代谢性疾病创新药的开发，目前创新药管线主要包括WS015（高尿酸血症）（《捷报频传！中美华世通1类新药获FDA批准临床，针对痛风及高尿酸血症》）、WS016（肾病高钾血症）、WS012（原发性硬化性胆管炎、高脂血症）、WS635（术后谵妄）等。WS012是继WS015、WS016和WS635之后，第四个获批临床许可的具有全球权益的1类创新药。
参考文献：
中华医学会肝病学分会.胆汁淤积性肝病管理指南（2021 年)[J].临床肝胆病杂志，2022，38(1):62-69
Anahita Rabiee, Marina G Silveira. Primary sclerosing cholangitis. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr 5; 6: 29. doi: 10.21037/tgh-20-266. eCollection 2021
中华医学会肝病学分会． 原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南（2021）［J］． 临床肝胆病杂志， 2022，38(1)：50-61．
Annarosa Floreani, Sara De Martin. Treatment of primary sclerosing cholangitis. Dig Liver Dis. 2021 Dec; 53(12):1531-1538. doi:10.1016/j.dld.2021.04.028
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