【ChiCTR1900023266】一项评估 BLU-554 在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的 I 期研究

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基本信息

登记号

ChiCTR1900023266

试验状态

尚未开始

药物名称

药物类型

规范名称

首次公示信息日的期

2019-05-19

临床申请受理号

靶点

适应症

肝细胞肝癌

试验通俗题目

一项评估 BLU-554 在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的 I 期研究

试验专业题目

一项评估 BLU-554 在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的 I 期研究

申办单位信息

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临床试验信息

试验目的

1 主要目的 ● 确定 BLU-554 以 qd 及 bid 两种方案给药时的 MTD 和 RP2D。 ● 确定 BLU-554 以 qd 以及 bid 两种方案给药的安全性和耐受性。 2 次要目的 ● 评估 BLU-554 以 qd 及 bid 两种方案给药的 PK 特征。 ● 通过 IHC 和 FISH 评估肿瘤组织中的 FGF19 表达状态。 ● 评估 BLU-554 的 PD，包括但不限于血液 FGF19、胆固醇、胆酸前体以及甲胎蛋白的变化；以及肿瘤 Ki-67 和裂解型半胱天冬酶 -3 水平的变化。 ● 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST） 1.1 版描述 BLU-554 抗肿瘤活性的初步证据，具体衡量指标为 ORR、缓解持续时间（DOR）和临床获益率（CBR）。 ● 评估无进展生存期（PFS），包括 6 个月和 9 个月 PFS 率（第 2 部分和第 3 部分）。 ● 评估 OS，包括 6 个月和 9 个月 OS 率（仅限第 3 部分）。3 探索性目的 ● 对于 HCC 受试者（第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分）：根据改良版 RECIST（mRECIST）（Lencioni 等人， 2010 年）评估 HCC 受试者应答。 ● 评估基线肿瘤样本中的 FGF19 表达和基因扩增情况与抗肿瘤活性之间的关系 ● 确定潜在新的血液和肿瘤组织生物标记物，包括 PD 活性、抗肿瘤活性、免疫应答和/或毒性（如肿瘤 CYP7A1、 EGR1 和其他 DNA、 RNA 和/或蛋白质标志物）。

试验分类

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试验类型

单臂

试验分期

Ⅰ期

随机化

盲法

N/A

试验项目经费来源

基石药业（苏州）有限公司

试验范围

目标入组人数

实际入组人数

第一例入组时间

2019-06-01

试验终止时间

2021-08-31

是否属于一致性

入选标准

1. 受试者年龄 ≥18 岁。 2. 对于第 1 部分，受试者愿意提供存档肿瘤组织（如果有）并愿意接受治疗前和治疗期间肿瘤活检（如果治疗研究者认为安全且医学上可行）。 3. 根据欧洲肝脏研究协会（ EASL）或美国肝病研究协会（ AASLD）所发布指南（Bruix 等人， 2005 年，第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分）中的组织学检查或无创检查标准，受试者被确诊为 HCC，或者受试者存在有异常 FGF19/FGFR4 通路活性异常证据、除 HCC 以外的复发性或难治性实体瘤（仅限第 1 部分富集队列）。对于第 1 部分和第 2 部分，受试者患有无法切除的疾病，并且以前接受过索拉非尼治疗、索拉非尼不耐受或无法获得索拉非尼。对于第 3 部分，受试者以前未接受过 TKI 治疗。在医学监查员准许的情况下，既往接受过免疫治疗的受试者可以入选。 4. 对于第 2 部分和第 3 部分，受试者至少存在一个可测量的病灶，根据 RECIST 1.1 进行评估。 5. 对于第 2 部分和第 3 部分，所有受试者都必须有可用的 FGF19 IHC 结果。只有FGF19 IHC+ 的 HCC 受试者才有资格参加第3 部分研究。 6. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0-1。 7. 受试者的 Child-Pugh 评分为 5 或 6 分（Child-Pugh A 级），无临床表现腹水（参考附录 1）。 8. 如果有 HCV 感染，必须在首次给药之前已完成 HCV 抗病毒治疗（根据当地已获批和可用的抗 HCV 治疗药物）。 HBV 感染受试者，抗病毒治疗在入选之前不是必需的，而且在研究期间治疗是准许的，但不能使用本研究禁用药物。（参见附录 3）。 9. 受试者或法定监护人提供参加本研究的知情同意。；

排除标准

1. 受试者已有中枢神经系统 (CNS) 转移。如果受试者因中枢神经系统转移而接受放疗和/或手术、神经学上稳定且未在服用皮质类固醇，受试者仅能入选本研究的第 1 部分。只有怀疑有 CNS 转移的受试者才需要进行脑部磁共振成像或CT 扫描。 2. 受试者在首次给药前 14 天内有任何下列情况： a. 血小板计数 < 75 × 109/L。 b. 中性粒细胞绝对计数（ANC） < 1.0 × 109/L。 c. 血红蛋白 < 8.0 g/dL（输注红细胞 [RBC]前 ≥7 天，可以满足标准）。 d. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙胺酸氨基转移酶（ALT） > 5 倍正常值上限（ULN）。 e. 总胆红素 >2.5 mg/dL。 f. 国际标准化比值（INR） > 2.3 或凝血酶原时间（PT）超过正常对照 6 秒以上。 g. 估计（Cockroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 < 40 mL/min。 3. QT 间期> 450 msec（Fridericia 公式校正）。患有 QT 间期延长综合征或尖端扭转病史。受试者有 QT 间期延长综合征家族史 4. 根据纽约心脏协会（NYHA）分类，受试者患有临床上显著的、不可控的心血管疾病。包括充血性心衰 III 或 IV 级；心梗或不稳定型心绞痛（6 个月之内）、不可控的高血压或临床显著不可控的心率失常，包括可能导致 QT 延长的心动过缓（如心脏传导阻滞 II 级或 III 级） 5. 已确认的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；不需要检查。 6. 在接受首次研究药物之前 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）之内接受任何抗癌治疗。 7. 既往接受过选择性 FGFR4 抑制剂治疗。 8. 首次给药前 14 天内接受中性粒细胞生长因子支持治疗。 9. 受试者在接受研究药物前 2周内接受过强效 CYP3A4抑制剂和/或诱导剂治疗。这些药物的列表信息请参考附录 3。 10. 受试者在首次给药前 15 天之内接受过重大手术（手术如中心静脉插管、穿刺活检和放置营养管除外不认为是重大手术）。 11. 既往接受过肝移植。 12. 过去一年之内确诊或需要治疗的其他原发性恶性肿瘤病史。以下既往恶性肿瘤排除外：完全切除的皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、对治疗有效的局部前列腺癌和任何部位完全切除的原位癌。 13. 受试者不愿意或不能遵守预定的访视、药物给药计划、实验室检查或其他研究流程和研究限制。 14. 女性，非绝经期或未接受绝育手术，在整个研究给药期间和最后一剂研究药物给药后 30 天之内，不愿意接受禁欲或有效避孕措施。男性，未接受绝育手术，在整个研究给药期间和最后一剂研究药物给药后 90 天之内，不愿意接受禁欲或有效避孕措施。具体详情请参考方案第 9.6 节。 15. 妊娠女性，首次给药前 7 天内血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 检测确认为妊娠。 β-hCG 值在妊娠范围内但并未妊娠（假阳性），在排除妊娠后，经申办者书面同意可以入组。无生育能力的女性（绝经超过 1 年；双侧输卵管结扎；双侧卵巢切除；子宫切除）不需要血清 β-hCG 检测。 16. 哺乳期女性。 17. 研究者认为受试者患有可能影响受试者安全，影响研究药物的吸收、分布、代谢或清除或影响研究结果评估的既往或目前临床显著的疾病、医疗情况、手术史、体征或异常实验室指标。；

研究者信息

研究负责人姓名

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试验机构

中国人民解放军第八一医院

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