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国产双抗破百,双抗VS单抗,有何优势?搏一搏单车变摩托!

药融云
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1年前


5月初,百济神州双特异性抗体疗法在中国获批治疗特定儿童白血病。其获批的倍利妥(注射用贝林妥欧单抗,英文商品名 Blincyto)用于治疗儿童复发或难治性(R/R)CD19 阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。而在2020年12月,倍利妥已获批用于治疗这一适应症的成人患者。

肿瘤免疫疗法是近几年新兴的治疗方法,通过激发免疫系统自身的能力来对抗肿瘤细胞,包括免疫检查点抑制、过继T细胞疗法等。但传统的单抗药物疗效往往有限,可能会引发肿瘤耐药性,且易发生脱靶效应。此外,肿瘤的发病机制复杂,对多个靶点的同时阻断往往会有更好的治疗效果,因此双特异性抗体应运而生

而自1960年Nisonoff及其合作者首次提出双特异性抗体(BsAb)的概念以来,随着基因工程抗体、免疫学等相关领域的快速进展,BsAb的构建理念、技术平台以及产品研发也在不断发展创新。近年来,双特异性抗体更是呈现出一个明显的井喷趋势。


什么是双特异性抗体?



双特异性抗体( bispecific antibody,BsAb,简称双抗)是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体。形象比喻,它就像一座连接2个抗原(表位)的桥梁。


双特异性抗体在自然条件下并不存在,而是通过细胞融合或重组DNA技术制备实现的。由于其特异性和双功能性,现已成为抗体工程领域的研究热点,在肿瘤治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前景。除此之外,双特异性抗体还被应用于治疗骨质疏松、血友病等其他领域。


双特异性抗体的作用机制



双特异性抗体在抗肿瘤治疗中的主要作用机制是:(1)招募T细胞或自然杀伤细胞,并将它们重定向至肿瘤细胞,增强其对肿瘤细胞的杀伤力;(2)同时阻断发病进程中两个不同的信号传导通路而发挥独特或重叠的功能,影响肿瘤细胞的生长增殖及存活;(3)同时靶向细胞表面不同的抗原或表位,增强其与肿瘤细胞的特异性结合并直接杀伤肿瘤细胞。



双抗VS单抗,有何优势?



与普通单克隆抗体相比,双特异性抗体具有同时结合两种特异性表位或目的蛋白的功能,因此可以发挥特殊的功能起到单抗药物难以达到的生物学功能。

例如,将效应细胞直接靶向肿瘤细胞以增强其细胞毒性、提高抗体选择性和功能性、共刺激或抑制受体。相对单抗,双抗具备更强特异性、靶向性,可以降低脱靶毒性;相较单抗的组合疗法,也可有效降低治疗成本等。

但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高,对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。


双特异性抗体的制备方法



(1)化学偶联法:该方法于1985年首次被使用,其原理是通过化学偶联剂将两个完全的单抗或Fab2片段偶联成一种双特异性抗体。

(2)双杂交瘤融合法:将两种杂交瘤细胞通过细胞融合的方法,合成双杂交瘤细胞株,筛选出具有两种抗体功能的稳定靶细胞株。

(3)基因工程法:利用基因工程技术对抗体进行改造,从而形成多种形式的双特异性抗体。


在研/获批的双特异性抗体



目前在研的双抗可以分为T细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等7种。

前6种双抗广泛应用于肿瘤相关治疗中,而第7种双抗目前仅应用于血友病的治疗中,由于对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。

根据药融云数据统计,目前全球已获批双特异性抗体共有5款,分别为TrionCatumaxomab(Epcam×CD3,2017年退市)、Amgenblinatumomab(CD3×CD19,2014年全球首次获批上市)、Rocheemicizumab(艾美赛珠单抗,FIX×FX,2017年全球首次获批)和faricimab(ANGPT2×VEGFA,2022年全球首次获批)、强生amivantamab(EGFR×cMet,2021年全球首次获批),其中blinatumomab、emicizumab已分别于2020.12、2018.11在国内获批上市。

全球已获批双特异性抗体
图片来源:药融云全球药物研发数据库


上市双抗药物市场情况



从全球市场销售额来看,emicizumab、blinatumomab两款药物表现亮眼,2021年分别达到34.15亿美元、5.28亿美元,且有逐年增长趋势。

图片来源:药融云全球药物研发数据库

目前,双特异性抗体已成为全球药企争相布局的热门赛道,该领域全球在研药物共有828个(不含终止、无后续进展报道者),其中IND及以上研发阶段药物占比为27%。

图片来源:药融云全球药物研发数据库

从临床试验开展情况来看,近年来全球双特异性抗体临床试验开展数量呈现出逐年增长趋势。此外,CD3、PD-L1、PD-1、EGFR、HER-2为热门靶点,从靶点组合来看,CD19×CD3、CD20×CD3、PD-L1×TGFβ、HER2×CD3等组合涉及的研发项目数量较多,乳腺癌、多发性骨髓瘤、胃癌、非小细胞肺癌等为研发企业较为关注的适应症领域。https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz

图片来源:药融云全球药物研发数据库


国内双抗药物研发进展



在全球双抗药物研发浪潮涌动的背景下,国内企业亦有一批企业投身双抗药物的研发,据药融云数据统计,目前国内共有100余家企业进军该领域,涉及300余个药物,康宁杰瑞、康方生物、友芝友生物、维立志博生物、百利药业等企业进展较快,其中康方生物凯得宁单抗(AK104)已于2021年9月向NMPA递交了用于治疗复发或难治性宫颈癌的上市申请,有望率先上市。

国内企业双抗药物研发进展
图片来源:药融云全球药物研发数据库

康宁杰瑞KN046的非小细胞肺癌、胸腺癌等适应症处于关键临床,有望于2022年递交上市申请。中国企业以“合作引进+自主研发”的形式布局双特异性抗体药物研发。“合作+引进”和“自主研发”是国内企业布局双特异性抗体的两种主要研发模式。“合作+引进”研发模式以百济神州、信达生物、再鼎医药、贝达药业、先声药业等为代表。

KN046不同适应症研发状态
图片来源:药融云全球药物研发数据库

信达生物于2015年与礼来达成三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体的全球开发合作协议,于2020年与罗氏达成使用罗氏技术开发2:1双特异性T细胞抗体和通用型CAR-T;百济神州于2018年从Zymeworks公司处获得2款HER2双抗的亚太地区权益;贝达药业获得Merus的EGFRxc-MET双抗MCLA-129的中国权益;再鼎医药于2020年获得再生元CD19xCD3双抗REGN1979的中国权益;先声药业于2018年获得Merus专有的Biclonics®技术平台开发和商业化三种双特异性抗体。“自主研发”模式以康宁杰瑞康方生物等为代表。


国内外双特异性抗体技术平台



所谓“单抗看靶点,双抗看平台”,技术平台为双抗药物成药性和稳定性的关键。

历经多年发展,目前双抗轻重链错配问题逐步得到解决,阶段开发的双特异性技术平台各具特色,已形成了包括 KIH、Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb 在内的40 余个特色技术平台,各个平台之间的结构设计有所差异,通过不同的方式解决双抗的技术难点。受技术壁垒影响,掌握相关技术平台的企业将脱颖而出,成为未来双特异性抗体领域的龙头代表企业。

图片来源:《药融云5月全球在研新药与靶点月报》

双特异性抗体作为新型抗体药物,是当前医药研发的热门领域,但该领域仍存在许多挑战,包括抗体产品产量低、纯化过程复杂、临床转化困难、仍存在一定的肿瘤外靶向的毒副作用等。国内对双特异性抗体的研究仍处于发展阶段,随着科技的发展与研究的深入,相信双特异性抗体在肿瘤治疗领域仍有很大的发展空间,为癌症治疗带去希望。


双抗药物现有挑战与未来展望



相比较单克隆抗体,双特异性抗体研发仍处于早期快速发展阶段,产品的市场竞争格局尚不明确,企业研发竞争尚不充分。受技术壁垒影响,掌握相关技术平台的企业将脱颖而出,成为未来双特异性抗体领域的龙头代表企业。

同时,BsAb具有单抗所没有的独特理念以及无法比拟的优势,在临床治疗等方面展现出了巨大的前景,如何根据不同的效应机制设计合理的抗体结构也是目前BsAb研发的重点。

作为一种前沿技术,双特异性抗体在质量分析控制、合理评价动物模型、临床研究策略以及规模化生产等方面仍存在诸多挑战。然而随着临床研究的推进以及上下游工艺技术的进步,这些问题将会逐步得到解决,并有望为新型药物的设计和研发提供新的发展机遇。

(想要了解更多5月全球在研新药详细内容,关注“药融云(https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
)”公众号(gh_d20f87bd52d9),后台回复关键词“报告”即可获取)


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