病例介绍

47岁女性患者，未绝经，2021年4月诊断为左乳恶性肿瘤（cT4N3M0 IIIC期，luminal B型，HER2阳性）。

早期阶段

新辅助治疗采用“ECPy”方案治疗4周期后序贯“THPy”方案治疗4周期，疗效评估为PR；

患者于2021年10月行左乳改良根治术（Auchincloss术式），术后病检示：左乳新辅助化疗后，查见浸润性癌伴高核级导管内癌，非特殊型，WHO II-III级，MP：3级，切缘（-）。左腋窝淋巴结查见肿瘤转移，7/23。免疫组化：ER（强+,90%），PR（强+,80%），HER2（3+），Ki-67（50%）。

2021年12月患者返回当地治疗，于外院接受HP双靶+托瑞米芬辅助治疗，联合放疗25次，剂量不详。

复发转移阶段

2022年11月CT示肺结节，炎性结节和转移病灶不能排外，建议抗感染治疗后复诊，因患者外院内分泌治疗不足，逐升级内分泌治疗由托瑞米芬更改为来曲唑+戈舍瑞林+HP双靶治疗，2023年3月全身CT示右肺下叶背段、上叶后段、中叶内段、左肺下叶后段4个实性结节，考虑转移灶；PET-CT示右肺部中叶内段、双肺下叶背段、右肺上叶后段结节，考虑转移所致。

于2023年3月行胸腔镜下右上肺、右下肺楔形切除术，术后病理确认为转移灶，免疫组化：ER（强+，>90%）、PR（中+，约20%）、HER2（2+）、Ki-67（约50%+）、FISH（HER2扩增）；接受戈舍瑞林+卡培他滨+吡咯替尼治疗2周期后PD；

于2023年5月至2023年10月更改为戈舍瑞林+T-DM1治疗6周期后PD；

于2023年11月至2024年4月接受戈舍瑞林+T-DXd治疗1周期即达CR，共治疗8周期；

2024年5月至今接受戈舍瑞林+氟维司群+阿贝西利治疗+曲妥珠单抗皮下剂型，至今（2024年8月）患者因个人原因暂未到院复诊，疗效评估不详。

专家点评

01

Luminal B型HER2阳性晚期乳腺癌内分泌治疗、抗HER2治疗及化疗的布局？

本病例患者属于三阳性乳腺癌，而HER2信号通路与ER通路之间存在交叉现象，因此需要采取针对不同信号通路的治疗方法，以期在治疗上实现协同作用^[1]。所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者及时接受抗HER2靶向治疗都是必要的，而对于三阳性乳腺癌是否可以豁免化疗尚未定论，目前指南仍推荐化疗联合抗HER2靶向治疗是其优选治疗方案，对于不适宜解救化疗的三阳性乳腺癌患者一线治疗可考虑抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗^[2]。

结合该患者辅助治疗不满一年复发转移，属于曲妥珠单抗治疗失败人群，且患者在新辅助治疗阶段吡咯替尼治疗获益，根据当时的2023年CSCO乳腺癌诊疗指南，I级推荐吡咯替尼+卡培他滨（1A）或T-DM1（1A）^[3]。根据指南推荐和既往药物使用疗效，由于内分泌治疗获益的患者应尽可能持续治疗直至疾病进展，且原则上不推荐内分泌治疗和化疗联合使用，因此该患者一线治疗方案采用戈舍瑞林+吡咯替尼+卡培他滨。在PHENIX研究中，安慰剂联合卡培他滨组中71例患者在疾病进展后序贯接受吡咯替尼单药治疗，仍然可以有较好的获益，中位PFS为5.5个月，ORR为38%，提示吡咯替尼单药也可作为曲妥珠单抗失败的后续治疗选择之一^[4]。

一线治疗进展后，患者于2023年5月至2023年11月接受戈舍瑞林+T-DM1治疗（2023年3月T-DM1进入医保报销），6周期后PD。随后于2023年11月至2024年4月接受戈舍瑞林+T-DXd治疗，1周期即达CR。尽管既往EMILIA研究证实了T-DM1在曲妥珠经治患者中显著的PFS和OS获益^[5]。但DESTINY-Breast03研究（DB03）作为首个ADC药物之间头对头对比的III期临床研究，既往公布数据显示，在曲妥珠单抗治疗失败后，T-DXd以前所未有的PFS获益，奠定了其抗HER2治疗二线标准治疗地位^[6]；并且对PFS的关键亚组进行分析，无论激素受体状态如何（HR阳性/HR阴性），均显示与总人群一致的PFS显著获益^[7]，这也进一步证实T-DXd发挥作用的机制并不依赖HER2信号通路阻断，因此不论激素受体阳性和阴性患者疗效均相似。

 

DB03研究对PFS的关键亚组分析结果

此外，2024年ASCO年会中公布了DB03研究的更新生存数据，T-DXd的mOS长达52.6个月，相较于T-DM1的42.7个月延长了近10个月，几乎可以媲美一线治疗的mOS，这又是一次新的突破，进一步夯实了T-DXd二线治疗优选地位^[8]。基于DB03研究的突破性获益，最新版2024年CSCO乳腺癌诊疗指南将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌经曲妥珠单抗治疗失败的I级推荐（1A）方案。同时，指南也指出，TKI治疗失败后应优选T-DXd，此外，也可考虑HP双靶联合其他化疗、T-DM1等^[2]。

 

2024年CSCO指南中HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗方案

02

HER2阳性晚期乳腺癌患者多线治疗进展后是否还有治愈希望？

该例Luminal B型HER2阳性晚期乳腺癌伴肺转移患者经多线治疗进展后接受戈舍瑞林+T-DXd治疗1周期后即达CR，这一治疗成果从真实世界角度肯定了T-DXd可以为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来治愈机会。

在2024年ASCO年会中公布的DB01、02、03研究最佳确认缓解汇总分析中，由于研究期别存在差异，DB01为II期研究（中位治疗线数6线），DB02为T-DM1治疗失败后使用T-DXd的III期研究（中位治疗线数3线），DB03为T-DXd和T-DM1头对头对比的III期临床研究（中位治疗线数2线），入组患者的治疗线数较为混杂。仅就T-DXd治疗组的汇总数据显示，BICR评估的CR率达到15.0%，并且因不同研究患者入组线数不同，后线患者可能拉低了前线患者的CR率，若排除DB01、DB02研究，仅考虑入组线数较前线的DB03研究，其BICR评估的CR率可达21.1%。并且汇总分析发现，使用T-DXd治疗达到CR的患者，既往中位治疗线数更少、治疗持续时间更长，其PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者^[9]。这一结果提示可能越往前线使用T-DXd，患者获得CR的几率更高。

DB01、02、03研究最佳确认缓解汇总分析结果中，T-DXd所展现出的高CR率颠覆了既往HER2阳性晚期乳腺癌无法治愈的传统观念，尤其是早期接受T-DXd治疗可能实现更高的疾病缓解率，达到类似临床“治愈”的状态，这一结果进一步支持T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗优选。

03

晚期乳腺癌患者达到CR后如何维持治疗？

既往传统观念认为晚期乳腺癌是不可治愈的，但随着抗HER2药物的不断涌现，部分HER2阳性晚期乳腺癌患者通过一线曲帕双靶或大小分子组合方案、二线小分子TKI或T-DXd等抗HER2治疗可以达到CR状态，尤其是T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中取得的突破性获益，使得患者生存期得到显著延长，并实现类似“治愈”的长期疾病缓解状态。

由于抗HER2靶向治疗不断改善着HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，对于达到CR的患者后续治疗方案应如何制定也成为临床探讨的热点话题。SYSUCC-002研究显示，对于三阳性晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的效果不劣于曲妥珠单抗联合化疗，而且不良反应更少^[10]。这也提示对于预后较好的三阳性乳腺癌患者，可考虑去化疗，使用抗HER2靶向治疗联合内分泌的维持治疗，以降低治疗相关不良反应的风险，提升患者生活质量。

此外，针对T-DXd治疗后抗HER2靶向药物的选择，目前仍缺乏高质量的临床研究，结合真实世界研究数据，建议应根据患者的既往治疗进行选择，可考虑应用既往获益的抗HER2靶向治疗或未使用过的同类药物，也需考虑局部治疗的可行性以兼顾生活质量。该病例患者接受T-DXd治疗1周期后达CR，后续采用戈舍瑞林+氟维司群+曲妥珠单抗皮下剂型+/-阿贝西利（医保不能报销，患者后续不能再继续长期维持）维持治疗，但这同时也出现了诸多值得探讨的问题，例如这是否为最佳的维持治疗方案、如何确定最佳的维持治疗时机以及如何合理把握治疗时长等，这些都有待未来进一步探索给出答案。

专家介绍

李莉 教授

云南省第一人民医院乳腺甲状腺外科副主任医师，硕士研究生导师
云南省抗癌协会乳腺癌专委会委员
云南省抗癌协会乳腺癌专委会整形微创学组委员
云南省抗癌协会甲状腺专委青委会副主任委员
云南省医学会创伤修复整形美容分会常务理事
云南省医师协会烧伤科医师分会委员
云南省医学会康复医学分会委员
云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺癌组委员
YBCSG长江学术带乳腺联盟委员
中国女医生协会乳腺研究中心青年常委
荣获云南省科技进步奖三等奖一次
发表SCI文章4篇，负责省级课题一项、参与国家级及省级课题多项
CSCO乳腺癌病例演讲大赛云贵站冠军
中国医师协会青年医师VABB手术视频大赛 全国60强
中国医师协会中“指尖上的艺术”青年医师手术视频大赛区域赛优胜奖
云南省医师协会甲状腺癌分会“秀甲云岭”手术比赛二等奖
云南省医学会烧伤整形外科学分会“青年医师论文比赛”新秀奖
擅长腔镜下甲状腺肿瘤及乳腺肿瘤微创美容手术；疑难甲状腺肿瘤及乳腺肿瘤的诊治

参考文献：

[1] Tommasi C, Airò G, Pratticò F, et al. Hormone Receptor-Positive/HER2-Positive Breast Cancer: Hormone Therapy and Anti-HER2 Treatment: An Update on Treatment Strategies. J Clin Med. 2024 Mar 24;13(7):1873.

[2] CSCO乳腺癌诊疗指南2024.

[3] CSCO乳腺癌诊疗指南2023.

[4] Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo- controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res,2020,1:13.

[5] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367（19）:1783-91.

[6] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[7] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386（12）:1143-1154.

[8] Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[9] Saura C, Cortés J, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. 1023.

[10] Hua X, Bi XW, Zhao JL, et al. Trastuzumab Plus Endocrine Therapy or Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Hormone Receptor-Positive and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (SYSUCC-002). Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):637-645.

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