赞TIME｜芦比替定单药后线治疗晚期血管肉瘤获PR，为罕见肿瘤提供治疗新可能

患者，女性，2023-07因“骨盆疼痛2月”于外院查MR，提示双侧髂骨翼周围及中轴骨多处多发骨质破坏及软组织肿块。2023-07-25就诊于我院，行臀部肿块穿刺活检，病理诊断为血管肉瘤。免疫组化：AM5.2（+），CD31（+），CD34（+），CK7（-），F8（+），FLI-1（+），Ki-67（80%阳性），P53{D07}（突变型）。NGS：DDR1-NTRK3重排（4%，基因DDR1的6号外显子和基因NTRK3的14号外显子发生融合），TP53突变（杂合），MSS，TMB-L，PD-L1 CPS<1，TPS<1%。

完善CT分期检查及骨扫描，提示双侧髂骨翼周围骨质破坏及软组织肿块（大者11.2cm），肺内多发转移结节，肝转移，多发骨转移。骨髓活检未见骨髓累及。

临床诊断：臀部血管肉瘤cT3N0M1，IV期。

一线治疗：

2023-08-05至2024-05，予以白蛋白紫杉醇+吉西他滨治疗（AG方案），期间针对盆腔病灶行放疗。

疗效评估：治疗后疼痛症状缓解，最佳疗效评估PR。

不良反应评估：骨髓抑制（3级白细胞下降，3级中性粒细胞下降，2级血小板下降）、神经毒性2级。

图1. 一线治疗前后病灶变化 A、B、C分别为2023-08-03治疗前CT显示的肺内病灶、双侧髂骨及周围病灶、肝内病灶； D、E、F为AG治疗后2023-12-18复查CT

2024-06，患者出现臀部病灶疼痛加剧，伴有LDH升高，临床考虑肿瘤进展可能。

一线治疗无进展生存（PFS）：10个月。

二线至四线治疗：

2024-06起二线方案治疗：表柔比星+安罗替尼+PD-1抑制剂。

第1周期治疗后疼痛好转，但因3级肝功能异常、2级甲亢，中止使用免疫治疗，后续以安罗替尼+表柔比星联合治疗至2025-02-19，复查CT示纵隔肿大淋巴结、肝内转移灶疾病进展。

2025-02起，三线长春瑞滨联合安罗替尼治疗，5个月后再次进展。

2025-07，考虑NGS检测中显示NTRK存在非经典重排，尝试拉罗替尼治疗，2个月后再次进展。

五线治疗：

考虑到患者已经历经四线治疗，骨髓耐受性较差，经过与患者及家属充分沟通，选择芦比替定单药治疗。疗效评估：最佳疗效PR。

截至目前，病情持续缓解，未出现明显不良反应，继续治疗中。

图2. 芦比替定治疗前后病灶变化
A、B为2025-09治疗前CT显示的纵隔病灶，MRI显示的肝内病灶；C、D为治疗后2025-12-18复查CT及MRI病灶情况

李伟医生：该患者为一例长生存的血管肉瘤患者，初诊时已经伴有多处转移，治疗难度较大。患者历经化疗、靶向、免疫等多线治疗仍持续进展，多次化疗后骨髓功能较差。五线治疗中，考虑到后线可选方案匮乏，经对患者个体状况的全面评估及充分沟通，我们采用了芦比替定的单药治疗方案，并予以适当调整剂量，治疗中未发生严重不良反应，疗效达到PR。后续我们将继续对患者保持随访，关注芦比替定长期治疗下的疗效和安全性。

周宇红教授：血管肉瘤是一种在形态学上和免疫表型上显示血管内皮分化的软组织肉瘤，临床罕见且侵袭转移性极强，年发病率仅为2~3/100万人^[1]。血管肉瘤的发病部位广泛，可发生于皮肤、深部软组织及内脏器官，包括原发于乳腺、心脏、脾脏、肝脏等，总体预后极差，晚期患者的中位生存期为7~12个月^[2]。

对于血管肉瘤患者，特别是不可切除、多发转移的患者，积极的系统化疗方案仍然是核心的治疗手段。在临床实践中常用的化疗药物为蒽环类药物与紫杉烷类药物。尽管血管肉瘤对化疗相对敏感，缓解率较高，但患者每一线治疗后的PFS较短，进展速度快，临床治疗面临巨大的挑战。在后线治疗中，需要进行更多的新型药物探索，包括靶向抗血管药物、免疫检查点抑制剂等。多线治疗中的应用也需要面对更多不良反应的管理。

芦比替定是一种选择性的致癌基因转录抑制剂，结构上与抗肿瘤药物曲贝替定相似，可通过与DNA结合抑制转录，诱导肿瘤细胞DNA双链断裂并延缓S/G1进展，促使肿瘤细胞在有丝分裂的过程中畸变、凋亡。目前，在国内的临床实践中，芦比替定主要应用于小细胞肺癌（SCLC）的二线治疗。在LY01017/CT-CHN-101研究中，针对含铂化疗进展的转移性SCLC成人患者，芦比替定治疗的客观缓解率（ORR）可以达到45.5%，疾病控制率（DCR）达到90.9%，中位缓解持续时间（DoR）达4.2个月，中位PFS达5.6个月，中位总生存（OS）则可达到11.3个月^[3]。

在软组织肉瘤中，芦比替定尽管未能成为标准治疗方案，但其联合多柔比星，以及芦比替定联合免疫治疗的I/II期研究也提示了一定疗效潜力^[4,5]。本例患者接受芦比替定治疗期间安全性可耐受，且显示出良好的疗效，疗效评估达到了PR。未来，我们可以进一步探索芦比替定在血管肉瘤患者中更多的联合方案探索，为这类罕见恶性肿瘤患者带来新的生存希望。