从空想走向临床：癌症疫苗的进化之路与未来图景

过去十年，治疗性癌症疫苗的临床试验在范围与设计上实现跨越式升级，让这一免疫治疗方式重新站上肿瘤研究的核心舞台。测序技术的突破、肿瘤微环境认知的深化，让精准靶向肿瘤新抗原成为现实，个性化癌症疫苗的研发进程全面加速。

回顾癌症疫苗的发展历程，其单药治疗的历史疗效始终有限，但越来越多证据表明，当它与免疫检查点抑制剂等抗癌手段联合使用时，能释放出显著的临床获益。站在最新临床数据的基石上，Onkar等人系统梳理了癌症疫苗的当前格局，重点聚焦新抗原技术路线，总结过往研究的核心经验，厘清制约其广泛临床成功的关键瓶颈，并探讨突破困境的新兴策略，推动癌症疫苗从实验室走向癌症标准治疗体系。

一、百年求索：从细菌毒素到免疫治疗新星

疫苗征服传染病的历史，是人类生存史上的关键转折点。而将疫苗理念从抗感染延伸至抗癌，最早可追溯到一个多世纪前 —— 科利医生利用灭活细菌混合制剂（科利毒素）激发机体抗肿瘤反应，开启了癌症疫苗的探索之路。

此后数十年，旨在增强免疫系统识别、靶向肿瘤抗原的癌症疫苗，始终是肿瘤研究的核心方向。癌症疫苗的核心目标，是启动一系列免疫激活级联反应，致敏抗原特异性 T 细胞，让其有效控制肿瘤，并形成长期免疫记忆。

过去，大量靶向癌症的疫苗方案进入早期临床研究，但仅有一款sipuleucel-T自体细胞疫苗获美国 FDA 批准，用于治疗转移性前列腺癌，其靶向前列腺酸性磷酸酶。即便获批，这款疫苗也未能带来持久临床获益。此外，溶瘤病毒 T-VEC、卡介苗也获 FDA 批准，分别用于不可切除黑色素瘤、非肌层浸润性膀胱癌，但除卡介苗外，这些疗法仅能带来有限的总生存期与无进展生存期获益。

与之形成对比的是，过去 15 年间，免疫检查点抑制剂在多种血液肿瘤与实体瘤中实现了令人瞩目的完全缓解。但即便疗效突出，这类疗法仅对约 10%-15% 的患者有效，且多集中在高肿瘤突变负荷、T 细胞浸润丰富的肿瘤类型。

这一现状让行业意识到，深入解析肿瘤微环境的复杂性、研发疫苗这类互补性治疗手段至关重要。免疫检查点抑制剂的作用是放大已有的 T 细胞反应，而癌症疫苗能从头致敏、激活肿瘤特异性 T 细胞。单药受限的癌症疫苗，在与免疫检查点抑制剂、CAR-T、TCR-T、抗体药物偶联物等疗法联合后，潜力被彻底释放。再加上抗原选择、递送系统对疫苗免疫效果影响的认知升级，癌症疫苗迎来了全新的研究热潮。

二、疗效密码：肿瘤微环境与免疫抵抗的博弈

癌症疫苗的设计逻辑，源于癌症免疫循环：死亡或濒死的肿瘤细胞释放抗原，被树突状细胞等专职抗原呈递细胞摄取，这些细胞在引流淋巴结中呈递肿瘤抗原，激活初始 CD4+、CD8+ T 细胞；随后 T 细胞在趋化因子引导下进入肿瘤微环境，通过 MHC-I 与 TCR 的相互作用识别肿瘤细胞，释放穿孔素、颗粒酶实现杀伤。

早期癌症疫苗以 T 细胞为核心靶点，而近年基础与转化研究发现，抗肿瘤免疫是复杂的免疫细胞网络协同作用的结果。B 细胞在三级淋巴结构中发挥抗原呈递作用，CD141+ cDC1 树突状细胞的扩增、树突状细胞与 NK 细胞的交互作用，均能增强 CD8+ T 细胞活化，促进肿瘤特异性 T 细胞浸润。

但肿瘤微环境中充斥着调节性 T 细胞、髓源抑制细胞、促肿瘤巨噬细胞等免疫抑制细胞，会直接削弱疫苗效果。肿瘤还会通过抗原加工呈递机制紊乱、MHC-I 表达下调、免疫抑制因子分泌、肿瘤新生血管生成、免疫编辑等方式，逃避疫苗激活的免疫攻击。肿瘤细胞会在免疫压力下改变突变谱、下调或丢失高免疫原性抗原，让疫苗靶向失效。

为突破免疫耐受、增强免疫原性，佐剂成为疫苗研发的关键。不完全弗氏佐剂、TLR 激动剂等佐剂能促进树突状细胞活化成熟，实现高效细胞毒性 T 细胞与 Th1 型 T 细胞致敏，多项临床试验已验证佐剂在激活先天免疫、放大适应性免疫中的价值。

三、靶向核心：从肿瘤相关抗原到新抗原革命

一款高效疫苗的关键，是将最优抗原递送至树突状细胞与淋巴结等关键部位，实现 T 细胞的强效致敏与激活。肿瘤抗原主要分为肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原（含新抗原），以及驱动特定肿瘤的病毒抗原（如人乳头瘤病毒对应头颈癌、宫颈癌）。

肿瘤相关抗原是未突变的自身蛋白，仅在癌细胞中异常高表达，如白血病与胰腺癌中的 WT1、HER2 阳性乳腺癌中的 Her2/neu、前列腺癌中的 PSA 与前列腺酸性磷酸酶、黑色素瘤中的 NY-ESO-1、非小细胞肺癌中的 MUC1 等。但这类抗原广泛存在于正常细胞，存在脱靶毒性风险；且作为自身蛋白，靶向它们的 T 细胞会经历胸腺中枢耐受，可激活的 T 细胞受体有限，临床疗效难以持久。

以 sipuleucel-T 为例，这款获批疫苗虽有免疫原性与一定生存获益，但无法改善无进展生存期、实现肿瘤消退，最终失去临床应用热度。靶向 MAGE-A3 的非小细胞肺癌与黑色素瘤三期临床试验，也未显示出显著临床获益，让肿瘤相关抗原疫苗的研发前景受限。

与之截然不同的是，新抗原作为肿瘤特异性抗原的核心类型，源于肿瘤细胞的体细胞突变 —— 单核苷酸变异、插入缺失、剪接缺陷、DNA 修复异常导致的移码突变、染色体重排，以及表观遗传改变引发的基因异常激活，仅存在于肿瘤细胞中。靶向新抗原的 T 细胞不会经历中枢耐受，具备极高免疫原性，成为新一代癌症疫苗的理想靶点。

新抗原的筛选需结合 MHC-I 结合亲和力、表达水平、驱动突变优先度、多肽或 RNA 可制造性等多重指标。过去十年，基于个体肿瘤新抗原鉴定的个性化疫苗，成为行业发展的主流方向。尽管目前靶向共享肿瘤相关抗原的临床试验仍占多数，但新抗原的肿瘤特异性与无免疫耐受优势，正推动新抗原疫苗研发快速扩张。

四、技术突破：个性化新抗原疫苗的临床突破

（一）多肽类个性化新抗原疫苗

2014 至 2016 年启动的一系列多肽类个性化新抗原疫苗临床试验，率先在黑色素瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾细胞癌等多种实体瘤中，验证了疫苗的安全性与免疫原性。这些一期临床试验多采用合成长肽池，在辅助治疗阶段单药或联合免疫检查点抑制剂、化疗、放疗使用，佐剂也从早期的 GM-CSF 升级为 TLR 激动剂等更高效的免疫刺激剂。

PGV001 个性化新抗原疫苗在辅助治疗阶段的一期研究中，成功诱导针对多数疫苗抗原的 T 细胞与 B 细胞免疫反应，展现出疫苗超越 T 细胞免疫的潜力。针对 173 例不同阶段胶质母细胞瘤患者的研究显示，个性化新抗原多肽疫苗联合标准治疗后，近 90% 患者出现疫苗诱导的 T 细胞反应，且免疫效果与总生存期改善直接相关。

多肽新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联合方案，在膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌的辅助与转移阶段治疗中均展现出安全性。转移性肿瘤患者先接受抗 PD-1 治疗、再接种新抗原疫苗后，48% 的免疫表位产生细胞毒性 T 细胞反应，部分患者出现表位扩散—— 疫苗激活的 T 细胞杀伤肿瘤细胞，释放更多肿瘤抗原，激活新的 T 细胞克隆，扩大免疫覆盖范围。

晚期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中，新抗原疫苗联合化疗、抗 PD-1 抗体，成功诱导针对 KRAS G12V、KRAS G12C 等非免疫驱动新抗原的 T 细胞反应，进一步验证表位扩散效应。肾细胞癌患者接种新抗原疫苗联合佐剂、抗 CTLA-4 抗体后，9 例患者随访 36 个月均无复发，证实联合方案的长期临床获益。

总体而言，多肽新抗原疫苗能诱导产生多功能、细胞毒性的新抗原特异性 T 细胞反应，但多数免疫反应偏向 CD4+ T 细胞，这与树突状细胞对抗原的摄取、交叉呈递效率不足有关。

（二）核酸类个性化新抗原疫苗

为解决多肽疫苗胞内摄取差、优先通过 MHC-II 途径呈递的缺陷，DNA、RNA 核酸疫苗成为新抗原递送的重要方向。这类疫苗能直接将抗原物质递送至细胞内，促进抗原翻译表达，增强 MHC-I 途径呈递，激活 CD8+ T 细胞；还能在单一载体中递送多种新抗原，同时编码细胞因子、趋化因子等免疫刺激佐剂。

mRNA 疫苗最早在癌症领域研发并测试，新冠疫情让其技术走向成熟。2013 年全球首个 mRNA 个性化新抗原疫苗人体临床试验中，13 例晚期黑色素瘤患者经淋巴结内注射疫苗后，产生多功能 T 细胞反应，肿瘤微环境中也出现活化的 CD8+ T 细胞。其中 1 例疾病快速进展的患者，在接受抗 PD-1 治疗后实现完全缓解，印证疫苗与免疫检查点抑制剂的协同效应。

近年的联合治疗试验中，mRNA - 脂质体平台新抗原疫苗联合抗 PD-L1 抗体、标准化疗，用于切除术后胰腺导管腺癌患者，50% 患者产生强烈 CD8+ T 细胞反应，反应广度与强度和无复发生存期延长直接相关。随访研究发现，应答患者体内 86% 的新抗原特异性 T 细胞克隆在接种 3 年后仍存活，且从增殖表型逐步转化为效应表型、组织驻留记忆表型。

针对高危切除术后黑色素瘤的随机二期临床试验显示，个性化新抗原 mRNA 疫苗联合抗 PD-1 治疗，18 个月无复发生存率达 79%，远高于抗 PD-1 单药的 62%；远处无转移生存率也显著提升，且 3-4 级免疫相关不良反应发生率与单药组相当，证实联合方案的安全性与有效性。

DNA 疫苗的可行性与免疫原性也得到验证。针对晚期肝细胞癌的新抗原 DNA 疫苗联合抗 PD-1、IL-12 的新辅助治疗，在免疫抑制环境下仍成功诱导免疫反应，客观缓解率达 30.6%，且免疫反应与临床获益相关。

这些研究充分证明，个性化新抗原疫苗能诱导持久、强效的 T 细胞反应，且与其他免疫疗法存在明确协同效应，为临床应用奠定坚实基础。

五、现实困境：个性化新抗原疫苗的应用瓶颈

尽管前景广阔，个性化新抗原疫苗的临床普及仍面临多重挑战。首先，新抗原表达水平通常低于肿瘤相关抗原，降低 T 细胞致敏与肿瘤识别效率；低肿瘤突变负荷的肿瘤，新抗原数量稀少，难以筛选合适靶点。

更核心的瓶颈是个性化生产的高成本、长周期—— 从肿瘤测序到疫苗接种，至少需要 6-12 周，对于病情快速进展的患者，这一时间差会让疫苗失去治疗价值。

为解决这一问题，肿瘤相关抗原与个性化新抗原联合的策略应运而生。黑色素瘤患者在等待个性化新抗原疫苗期间，先接种 NY-ESO-1 靶向疫苗；胶质母细胞瘤患者先接受现成的肿瘤相关抗原疫苗，再使用个性化新抗原疫苗，两项研究均验证了序贯疫苗策略的可行性与临床获益。

六、折中方案：共享新抗原疫苗打通个性化与可及性

个性化疫苗的局限，让行业迫切需要兼具高免疫原性、肿瘤特异性，又能规模化生产的 “现成” 疫苗。共享新抗原成为破局关键 —— 这类抗原源于多个患者共有的 recurrent 基因改变，多来自 KRAS、IDH1、BRAF、PIK3CA、TP53 等癌基因与抑癌基因的驱动突变，或微卫星区域的热点移码突变。

2021 年全球首个靶向 KRAS 突变的共享新抗原疫苗概念验证试验中，研究人员采用淋巴结靶向的两亲性递送系统，将突变 KRAS 多肽疫苗联合 TLR9 激动剂佐剂，用于胰腺导管腺癌与结直肠癌患者。结果显示，71% 患者产生持久的 CD8+、CD4+ T 细胞反应，超 67% 患者出现交叉反应，对多种非免疫 KRAS 表位产生应答；且强免疫应答患者的无复发生存期、总生存期显著优于弱应答患者，循环肿瘤 DNA 清除率也更高。

正在开展的一期 / 二期临床试验中，自扩增 RNA 疫苗整合 chimpanzee 腺病毒载体，编码 20 种源于常见驱动突变的共享新抗原，成为泛癌种 “现成” 疫苗。但研究发现，免疫显性表位会抑制亚显性表位的免疫反应，如 mTP53 表位会阻碍 mKRAS 表位的免疫激活；通过增加 mKRAS 编码盒数量，可恢复亚显性表位的免疫反应，这一策略已进入二期临床试验验证。

此外，搭载 209 种共享移码新抗原的病毒载体疫苗，在微卫星不稳定肿瘤患者中诱导出广泛 T 细胞反应，但仍需确认免疫反应是否集中于少数新抗原。这提示，多表位疫苗设计需兼顾免疫显性与抗原竞争，确保广谱、高效的免疫效果。

七、优化方向：重塑癌症疫苗的研发与应用体系

（一）抗原预测技术升级

测序与计算分析工具的进步，让基于预测的新抗原疫苗成为可能，但现有算法仍有缺陷 —— 多数临床试验显示，仅少数预测表位能产生免疫反应。一方面，部分流程仅依赖 DNA 测序，纳入未表达的肿瘤抗原，结合 DNA 与 RNA 测序可实现表达过滤，提升抗原筛选准确性；另一方面，MHC-I 结合亲和力预测算法受限于验证数据集，对非西方人群少见 HLA 类型的预测效果较差。

未来需通过高灵敏度质谱技术完善抗原预测，整合 RNA 剪接、蛋白酶体降解、病原体表位序列同源性等因素；同时通过全球联盟协作、高通量实验验证，优化算法参数，建立标准化预测流程。

（二）抗原靶点库扩容

传统疫苗仅靶向体细胞突变产生的新抗原或过表达未突变抗原，而近年研究发现，RNA 剪接变异体、内源性逆转录病毒基因激活产物、TEIPP 抗原、隐秘抗原等新型抗原，均具备成为疫苗靶点的潜力。

TEIPP 抗原针对抗原加工呈递缺陷的肿瘤，已在非小细胞肺癌临床试验中展现出 83% 的 CD8+ T 细胞反应率；隐秘抗原源于基因组非编码区翻译产物，仅在肿瘤中表达，无内源性免疫反应，成为全新的共享肿瘤特异性靶点，但这类抗原的鉴定、表达谱、免疫原性、安全性仍需深入验证。

（三）接种时机：辅助 vs 新辅助的抉择

当前多数疫苗临床试验集中在辅助治疗阶段（术后），患者肿瘤负荷低、免疫抑制弱，疫苗能有效激活免疫、降低复发风险，但无法覆盖不可切除或转移性肿瘤患者。

新辅助治疗阶段（术前）虽受肿瘤免疫抑制信号影响，但能让疫苗诱导的 T 细胞在完整肿瘤环境中活化，直接杀伤肿瘤细胞、释放更多抗原，实现表位扩散。临床研究证实，新辅助疫苗能将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”，诱导肿瘤内效应 T 细胞浸润与三级淋巴结构形成。但新辅助疫苗面临活检样本制备、生产周期短的挑战，共享新抗原、肿瘤相关抗原等现成疫苗更适合这一场景。

（四）联合治疗：释放疫苗的最大潜力

癌症疫苗单药疗效有限，合理的联合方案与用药顺序成为关键。免疫检查点抑制剂是最常用的联合搭档，可增强疫苗诱导的 T 细胞反应、缓解 T 细胞耗竭；但用药顺序会影响疗效，部分研究显示，先使用免疫检查点抑制剂再接种疫苗，可能导致 CD8+ T 细胞功能异常、新抗原丢失，削弱疫苗效果。

此外，化疗、放疗可诱导肿瘤细胞死亡、促进抗原释放、增强抗原呈递、减少免疫抑制细胞；SLAMF7 激动剂、PARP 抑制剂、抗血管生成药物、TGF-β/PD-L1 双特异性抗体、全反式维甲酸等疗法，均能与疫苗产生协同作用，需通过临床研究优化组合方案。

（五）免疫分析与生物标志物标准化

当前癌症疫苗的免疫监测缺乏标准化流程与有效生物标志物，不同研究的结果难以横向对比。ELISpot、流式细胞术、单细胞测序、TCR 测序、空间显微技术等监测手段，需建立统一的评估基准；同时需开发尿液、血液等微创、动态监测的生物标志物，替代循环肿瘤 DNA、肿瘤标志物等传统指标，精准评估疫苗免疫效果。

此外，现有研究过度聚焦 T 细胞，忽视抗体、NK 细胞、髓系细胞等免疫组分的作用，未来需开展全面免疫图谱分析，完整解析疫苗激活的免疫网络。

八、未来展望：癌症疫苗融入标准治疗的新时代

历经百年研究沉淀，癌症疫苗正重新成为肿瘤治疗的核心力量。测序技术、抗原预测算法、递送平台的革新，让个性化疫苗在胰腺导管腺癌等传统免疫治疗耐药肿瘤中实现突破。与免疫检查点抑制剂不同，癌症疫苗能在低 T 细胞浸润、低肿瘤突变负荷的肿瘤中致敏免疫反应，填补现有治疗的空白。

未来，高分辨率肿瘤微环境解析将帮助识别免疫抵抗机制，指导理性联合治疗设计；临床试验需优先布局早期疾病，采用肿瘤相关抗原与新抗原融合的杂交策略，覆盖更多治疗场景。当前多数疫苗研究为早期单臂试验，虽验证了安全性、可行性与初步免疫原性，但缺乏确凿的临床获益证据；最优新抗原数量、给药剂量等关键问题仍待解答。

对于个性化疫苗而言，建立清晰的免疫与剂量基准、开展大规模随机对照临床试验，是推动其成为癌症标准治疗的核心路径。从空想走向临床管线，癌症疫苗的进化之路仍在继续，而它终将为癌症患者带来全新的治疗希望。

Citation

Mehta S, Krenciute G, Gottschalk S. Cell therapy for brain tumors: The first 60 years. Cell Reports Medicine, 7