靶向时代TED治疗新选择：替妥尤单抗治疗甲状腺眼病，临床常见问题解答

TED的命名经历了近两百年的演变。1835年，詹姆斯·格雷夫斯（James Graves）首次描述了突眼与甲亢的临床关联；此后历经“格雷夫斯眼病”（Graves‘ ophthalmopathy，GO）、“甲状腺相关性眼病”（Thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）等称谓，至21世纪初国际甲状腺眼病协会（ITEDS）及欧洲Graves’眼眶病协作组（EUGOGO）相继成立，学界统一命名为“甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED）”^[4]。

统一命名具有四方面临床意义：一是更容易被甲状腺功能异常患者接受；二是避免漏诊甲状腺功能正常的TED患者；三是更好地涵盖了完整的病理过程；四是在国际学术期刊中应用日益广泛。

“替妥木单抗”是既往非正式译名，国家药典委员会核定名称为“替妥尤单抗”。“N01”是“New 01”的简称，注册分类为治疗用生物制品2.1类改良型新药。

信必敏（替妥尤单抗N01）与Tepezza（海外版替妥尤单抗）在氨基酸序列、作用靶点及适应证上完全一致，用法均为静脉输注，首次10mg/kg，后续20mg/kg，每3周一次（Q3W），总计8次。区别在于剂型：前者为注射液（500mg/10ml/瓶），后者为冻干粉针剂，注射液剂型临床使用更为便捷^[5、6]。

替妥尤单抗是一种抗IGF-1R的单克隆抗体。其治疗TED的作用机制主要为：一方面靶向成纤维细胞，减轻脂肪化与纤维化；另一方面靶向免疫细胞，减轻炎症水肿。作为目前唯一被证实可有效改善突眼的药物，替妥尤单抗已被国际甲状腺眼病管理专家共识推荐为伴有显著突眼和复视的中重度TED患者的首选治疗方法^[3]，同时还能有效改善眼部疼痛、充血和水肿等炎症症状。

药理学方面，基于群体药代动力学分析，连续用药8次后达稳态，蓄积约3.64倍，消除半衰期约22.78天。代谢不受性别、年龄、体重、种族、吸烟状况及肝肾功能影响 ^[7]。

静脉输注给药，标准方案为：首剂10mg/kg，从第2次开始均为20mg/kg，Q3W，总计8次，末次用药后继续观察3周。以体重50kg为例，首剂需1瓶（500mg/10ml），后续每次需2瓶（1000mg/20ml）。前两次输注时间约90分钟；如耐受良好，后续可缩至60分钟；如出现输注反应，应维持90分钟（图1）。

图1：替妥尤单抗N01标准输注方案示意图

启动治疗前须完成四项核心评估：（1）病史采集——过敏史、心血管疾病史、糖尿病史、免疫功能低下等；（2）眼科检查——视力、眼压、眼底、眼球突出度、眼外肌运动情况及眼眶影像学检查；（3）甲状腺功能检查——T3、T4、TSH及TRAb（TSH受体抗体）等，判断病情的活动度；（4）特别检查——血糖、听力基线、排除炎症性肠病及妊娠。

儿童与青少年不建议应用；线性生长已停止的青春期后青少年，需在儿科内分泌专家指导下审慎权衡。妊娠期禁止使用，育龄期女性及伴侣治疗期间及末次给药后6个月内应有效避孕。老年患者中65岁以上与年轻患者未观察到安全性或有效性总体差异。肾功能不全者（含尿毒症），群体PK分析显示肌酐清除率对PK无临床意义影响，但无独立临床数据，需谨慎使用。甲状腺全切术后无禁用规定，已有术后使用获效的病例报告（表1）^[8]。

表1：替妥尤单抗在特殊人群中的使用情况^[3、9]

注：√√：优选；√：可优选；!：慎用；=：根据临床实际情况可使用；×：相对禁忌；?：研究证据不足

中国人群研究显示：85.8%的患者突眼获得明显改善；83.5%的患者CAS降至0或1分；66%的患者复视显著改善；眼部综合疗效改善率达94.2%；甲状腺相关眼病生活质量评估表（GO-QoL）总分显著提高^[5]。

起效速度方面，国内研究显示最早在第6周即可观察到眼球突出改善，第9周时突眼度较基线平均减少>2mm，并持续改善至第24周（图2）^[5]。长期疗效方面，汇总II期、OPTIC和OPTIC-X研究显示，82%的患者在末次治疗后99周（约2年）内未报告接受其他TED治疗（包括手术）^[10]。对于复发患者，研究证据表明再次使用替妥尤单抗疗效依然显著^[11]。

图2：眼球突出度随时间的变化

针对特殊疗效人群，对于病程超过2年、CAS≤1分的TED患者，一项IV期随机对照试验显示，第24周时替妥尤单抗组突眼度平均改善2.41mm^[11]。对于DON患者，一项纳入10项观察性研究的系统分析显示，88%（21/24）的患者接受替妥尤单抗治疗后视力有所改善，20例患者突眼平均改善4.37mm，18例患者CAS平均降低5.1分^[12]。对于糖皮质激素抵抗的中重度TED，一项国内RESTORE-2研究显示，应用替妥尤单抗N01治疗12周时糖皮质激素抵抗患者患者突眼应答率达58.3%，至完成全部8次给药后突眼应答率及总应答率进一步提高，且无严重不良事件发生^[13]。

国内随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究（NCT05795621，CTR20223393）评价了替妥尤单抗N01的安全性，共纳入115例TED患者（87例接受替妥尤单抗N01治疗，28例全程接受安慰剂治疗）。研究期间，接受替妥尤单抗N01治疗的患者中发生率≥5%的不良反应详见下表^[5、14]。

高血糖症：多数在用药2～3次后出现，大多数无需治疗或口服降糖药物治疗后可以控制或好转。管理要点：治疗前筛查血糖及HbA_1c；每次输注前监测血糖，第12周复查HbA_1c，高危人群建议6周复查HbA_1C；出现高血糖危象时须暂缓用药并启动内分泌急症抢救。

听觉减退：大部分为轻度且无需治疗，平均缓解约半年，听阈变化不超过15dB，未报告永久性听力丧失。管理要点：治疗前须行基线听力测定，评估危险因素（既往听力损失、高龄、吸烟、耳毒性药物等）。基线听力测定的重要性不容忽视，在基线听力正常的 TED 患者中，使用替妥尤单抗治疗后出现长期听力损失的情况很少见（发生率为3%）^[15]。

肌肉痉挛：发生率8%，主要影响下肢，均为轻度。管理要点：治疗期间保持充足饮水、不要过度运动，补充镁剂；发作时局部热敷、拉伸，必要时使用肌松剂。

月经异常：发生率44%，绝大多数为轻度，用药1～2次后出现。管理要点：治疗前排除妊娠，告知月经异常的可逆性；持续或加重时转诊妇科。

牙龈萎缩：发生率极低，目前牙龈相关问题暂未被记录在替妥尤单抗的海外及国内药品说明书中。管理要点：首先排查是否存在其他影响牙龈健康的因素，若症状严重需联合口腔科医生进行专科评估。

窦性心动过缓：部分患者用药期间可能检出，绝大多数无明显不适。管理要点：输注前后常规监测生命体征及心电图；清醒状态心率<50次/分或症状性心动过缓时，需心内科评估。

输注反应：发生率约1%，包括一过性血压升高、发热感、心动过速等，发生在输注期间或输注后1.5小时内，通常轻至中度。管理要点：给予皮质类固醇和抗组胺药；后续输注预防性给药并以较慢速率输注。对既往有反应者，可提前肌注异丙嗪或地塞米松静脉点滴。

[1]Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L. Prevalence and natural history of Graves' orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest. 2013;36(6):444-449.