体内 CAR-T：监管定调与临床突破并行

CGT NEWS

CAR-T 细胞疗法正在深刻改变血液肿瘤和自身免疫性疾病的治疗格局，然而传统 CAR-T 的「私人定制」般的生产模式——采集患者 T 细胞、体外基因改造、扩增后再回输——始终面临着成本高昂、制备周期长、工艺复杂三大核心瓶颈，严重制约了其可及性与规模化应用。为破解这一困局，体内（in vivo）CAR-T 疗法应运而生。这一颠覆性技术直接在患者体内生成功能性 CAR-T 细胞，有望将细胞治疗从个性化定制时代推向通用现货新时代。

近期，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）韦薇等人在 Nature 子刊 Signal Transduction and Targeted Therapy (STTT) 上发表综述，首次从监管视角系统剖析体内 CAR-T 疗法的技术演进、产业优势与合规路径，为这一颠覆性模态的临床转化提供了前瞻性指导。

图片来源：Nature官网

与此同时，在 2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多个体内 CAR-T 管线的临床数据相继亮相，为该领域注入了强劲信心。本文将结合 CDE 监管观点与 ASCO 前沿进展，梳理体内 CAR-T 的产业逻辑、技术挑战与未来图景。

一、

监管视角下的优势：更「制药」，更可及

与依赖体外复杂细胞培养的 Ex vivo CAR-T 不同，体内 CAR-T 疗法将药物制备的核心环节从实验室转移到了患者体内。韦薇等人的综述指出，这种范式转变在可生产性与可扩展性上带来了质的飞跃。

生产制备：从私人定制到工业化制药

传统自体 CAR-T 疗法是一个「工艺即产品」的复杂过程，涉及白细胞分离、T 细胞筛选、激活、病毒转导、扩增及放行检测，全程需严格遵循 GMP 标准。这种模式不仅耗时耗力（通常需 2-4 周），且高度依赖人源及动物源物料，存在外源因子污染风险，批次间一致性难以保障。

相比之下，体内 CAR-T 疗法的核心是生产递送载体（如靶向慢病毒载体或脂质纳米颗粒 LNP）。这是一个标准化的制药过程：载体在体外按 GMP 规范进行集中化、规模化生产，质检合格后即可作为成品药物直接给药。整个过程大幅减少了对人源/动物源物料的使用，显著降低了污染风险，生产周期可缩短至 1.5-3 周。

规模化与可及性：从一人一批到一批多人

体外 CAR-T 的个体化属性使其产能扩张面临一患者一批次的固有难题，成本高昂，难以实现传统药物式的规模化生产。而体内 CAR-T 采用内涵式扩产策略，单批次载体生产即可满足数十乃至数百名患者的治疗需求。这使得单疗程治疗成本有望降低 50% 以上，有望真正实现现货型药物的愿景。

此外，体内 CAR-T 免去了患者等待制备的漫长周期和淋巴细胞清除化疗，简化了临床给药流程，甚至具备门诊给药的潜力。这不仅将提升患者的治疗依从性，也使得优质疗法有望下沉至医疗资源有限的基层和偏远地区。

二、

挑战与应对策略：

跨越「脱靶」与「失控」的鸿沟

尽管前景广阔，但体内 CAR-T 作为融合病毒工程、RNA 药物、纳米递送与抗体偶联的跨界平台，在研发与监管层面仍面临独特挑战。STTT 文章系统梳理了核心痛点及应对策略：

核心挑战：

靶向特异性不足： 如何确保载体精准转导目标 T 细胞，而非肝细胞或髓系细胞，是避免脱靶毒性的关键。

安全风险更高：病毒载体可能诱发急性炎症反应与插入突变风险；LNP 平台虽瞬时表达，但存在肝脏富集的天然倾向。此外，体内直接生成的 CAR-T 细胞，其扩增与存续难以精准调控，可能引发不可控的细胞因子风暴（CRS）。

新型检测方法缺失： 评价体内转导效率、靶向特异性与药效活性的分析方法亟待建立。

伦理与生物安全：涉及体内基因修饰，需建立严格的伦理监管与生物安全防控体系，特别是针对复制型慢病毒（RCL）的风险管控。

针对上述挑战，综述提出了系统的研发与监管策略。

在研发层面：

递送系统优化：通过病毒衣壳工程改造、抗体偶联技术、新型可电离脂质开发，提升靶向性与转导效率。

可调控 CAR 设计：引入安全开关（如小分子药物可诱导的清除机制），利用组织特异性启动子，实现对 CAR 表达的时空精准控制。

拓展细胞类型与靶点：除 CD8+ T 细胞外，探索 CAR-Treg 用于自身免疫病；开发双靶点或多靶点 CAR 策略，提升疗效并降低抗原逃逸风险。

在监管层面：

NMPA 将体内 CAR-T 相关产品归为基因治疗药物并纳入先进治疗药物框架管理，FDA 设立再生医学先进疗法等加速审批通道，EMA则通过ATMP 分类和 PRIME 计划提供快速路径。但体内 CAR-T 整合病毒载体工程、RNA 药物、纳米技术、CAR-T 疗法与抗体偶联技术等前沿平台，属于全新治疗产品类别，需要建立更具针对性的 CMC、非临床和临床评价标准。

适应性监管：监管部门应早期介入，与研发方建立多层次沟通机制，采取与风险相匹配的审评模式，整合非临床、CMC 及临床数据，采用证据权重法支持决策。

国际协同：协调 NMPA、FDA、EMA 等机构的产品分类与审评标准，在毒理学模型选择、病毒脱落研究、长期随访要求等方面建立统一框架。

三、

ASCO 2026：

五大管线竞相登场，临床概念验证加速落地

理论上的优势与策略，正在 2026 年 ASCO 年会上接受临床数据的检验。多款体内 CAR-T 管线发布了积极结果，完成了从概念到临床可行的关键一跃。

Kelonia Therapeutics：KLN-1010（慢病毒载体，BCMA）

KLN-1010 是一种修饰型慢病毒载体体内 CAR-T 疗法，无需预处理化疗，静脉给药后可在患者体内生成全人源抗 BCMA CAR-T 细胞。inMMyCAR I 期研究更新显示，18 例复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受单次静脉输注后，100% 在 1 个月时实现骨髓 MRD 阴性，随访最长超 10 个月仍维持深度缓解。CRS 均为 1-2 级且可控，无 ICANS 报道。

此前，KLN-1010 已获 FDA 快速通道认定。礼来公司已于今年 4 月以最高达 70 亿美元的价格收购了 Kelonia Therapeutics，印证了慢病毒体内递送路线的临床价值。

微滔生物：GT801（LNP-mRNA，CD19）

GT801 是一款首创的体内 CAR-T 疗法，采用抗体展示的脂质纳米颗粒（LNP）递送 CD19 CAR mRNA 至 T 细胞。首次人体研究显示，静脉给药后 4 小时内 CD8⁺ CAR-T 细胞达峰，重编程效率高达 93%；首次给药 4 小时即实现外周血完全 B 细胞清除，重复给药可维持该水平。安全性良好，无神经毒性或器官衰竭，为「无需淋巴清除+可重复给药」策略提供了有力临床证据。

值得一提的是，微滔生物已于 2026 年 4 月完成超 5000 万美元 A 轮融资，资金将主要用于推进 GT801 的临床进程和注册申报。

原启生物：Ori-TTV 平台（慢病毒载体，CD19/BCMA 双靶点）

Ori-TTV 是原启生物自主开发的下一代 T 细胞特异性慢病毒载体系统，整合了五大协同组件，实现了高效、选择性的体内 CAR-T 细胞生成。平台整合 T 细胞特异性合成启动子、抗吞噬修饰与血清抗性表面工程，在体外实现静息态 T 细胞 CAR 表达率＞80%，并显著富集干细胞样记忆 T 细胞（Tscm）。人源化小鼠模型中单次给药即诱导肿瘤完全消退，外周血 B 细胞持久清除，展现出高靶向特异性与长效存续潜力，有望向实体瘤与自身免疫病拓展。

2026年4月，原启生物完成 1.1 亿美元 Pre-IPO 轮融资。

威斯津生物（CD8 靶向 LNP-mRNA，CD19）

陆军军医大学第二附属医院与威斯津生物等采用 CD8 靶向 LNP 平台实现体内 CAR-T 细胞生成的临床研究，通过将抗 CD8 纳米抗体偶联至 LNP 表面，实现了对 CD8+ T 细胞的特异性递送。

该平台可在 4–6 小时内实现 CAR 基因在 CD8⁺ T 细胞中的快速表达，12 小时至第 3 天内 B 细胞完全清除（＜1 个/mL）。瞬时表达特性支持间隔 3 天重复给药以维持疗效。临床未观察到≥2 级 CRS，无显著肝酶升高或持续性血细胞减少，安全性优异。

星锐医药：STR-P004（LNP-mRNA，CD19）

STR-P004 是星锐医药开发的用于自身免疫性疾病的体内 CAR-T 疗法，采用专有肝外靶向 LNP 平台静脉递送抗 CD19 CAR mRNA。针对 SLE、ITP 等自身免疫病患者，星锐医药开展 STR-P004 的递增剂量研究。数据显示，外周血 B 细胞在 12 小时内快速清除，CAR-T 细胞随每次给药扩增。非整合型 mRNA 设计有效规避长期过度激活风险。临床显示 SLEDAI-2000 评分显著下降、狼疮肾炎患者尿蛋白转阴，仅出现一过性 1 级 CRS 与轻度肝酶升高，未检测到 ADA/HAMA，证实了体内 CAR-T 在慢性病长期管理中的可行性。

2026 年 5 月，星锐医药完成近 4000 万美元 B + 轮融资，由高瓴创投、礼来亚洲基金等知名机构参投。

综合发表于 ASCO 2026 的 5 项体内 CAR-T 疗法临床进展可见：慢病毒载体与 LNP-mRNA 两大技术路线齐头并进，前者旨在实现长效 CAR 表达，后者则提供瞬时、可控且适合重复给药的灵活选择；以 KLN-1010 在 RRMM 中 100% 的 MRD 阴性率和 GT801 在 B-NHL 中快速的 B 细胞清除能力为代表的早期数据，已展现出不亚于甚至优于传统 CAR-T 的疗效潜力；同时多项研究证实 CRS 等不良反应多为 1-2 级且可控可管理，尤其是 LNP 平台显示出更低的神经毒性风险，支持门诊给药；此外，STR-P004 在系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少症等自身免疫性疾病中的探索，标志着体内 CAR-T 的临床应用正从肿瘤向更广阔的非恶性疾病领域延伸。

总结与展望

体内 CAR-T 疗法作为细胞治疗领域的革命性突破，正在从根本上改变传统细胞治疗的生产、给药和可及性模式。STTT 综述的发表标志着中国监管机构已经对这一新兴技术形成了系统的认识和清晰的监管思路，将为国内体内 CAR-T 疗法的研发和转化提供重要指导。

从 CDE 专家综述的系统性分析到 ASCO 2026 上多点开花的临床数据，我们清晰地看到，一场从制药工艺到治疗范式的深度变革正在发生。未来，随着递送技术的持续迭代、安全控制机制的完善以及监管框架的适应性进化，体内 CAR-T 有望真正成为一种像普通抗体药物一样，可及、可负担、可规模化生产的普惠性疗法。

参考资料：

1. Lu, J., Cui, J., Dong, J., Yan, L., Wang, X., Zhou, D., Lu, S., & Wei, W. (2026). The in vivo revolution in CAR-T therapy medicinal products: challenges and regulatory prospects. Signal transduction and targeted therapy, 11(1), 192. https://doi.org/10.1038/s41392-026-02633-4

2. https://www.asco.org/abstracts-presentations

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