塔吉瑞在2024年第66届美国血液学会年会（ASH）上以壁报展示的形式首次公布 TGRX-3247 的临床前研究结果。TGRX-3247 是塔吉瑞自主研发的一种新型口服 Pan-BCR::ABL1 降解剂，具备超强活性，能有效针对已上市酪氨酸激酶抑制剂治疗中产生的多种正构、变构和复合突变。 ASH 2024 December 7-10, 2024, in San Diego 壁报展示（Poster Presentation） 塔吉瑞董事长王义汉博士在现场进行壁板展示 研究摘要标题： An Orally Active Pan-BCR::ABL1 Degrader Tgrx-3247 Potently Targets a Wide Spectrum of Orthosteric, Allosteric and Compound Mutations Resistant to TKI Therapies TGRX-3247，一种口服泛 BCR::ABL1 降解剂，能有效针对 TKI 治疗耐药的多种正构、变构和复合突变 摘要编号：1387 分会场：604. 分子药理学与药物耐药性：髓系肿瘤：海报 I 研究背景 BCR::ABL1 突变导致 ATP 竞争型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或变构抑制剂发生临床耐药，仍然是慢性髓性白血病（CML）治疗的一大挑战。尤其是 T315I, T315M 及复合突变等，对现有获批药物高度耐药。此外，多项研究提示，接受治疗的患者如果能快速和持续的获得深层分子生物学反应（DMR），他们获得无治疗缓解（TFR）的概率也会升高。因此，如何改善药物的临床响应率、预防获得性耐药的产生，是开发下一代疗法的关键。 核心要点 针对这一未满足的医疗需求，我们设计了一种双功能分子 TGRX-3247 ，通过招募 BCR::ABL1 与 E3 泛素连接酶 CRBN ，引起该致癌蛋白的泛素化和蛋白酶体途径降解。实验表明，在 CML 疾病细胞系中，TGRX-3247 可强效引起 BCR::ABL1 蛋白的降解，包括野生型以及 T315I, T315M, Y253H/T315I, E255V/T315I, F359V/T315I 等多种突变及复合突变，半数最大降解浓度（DC50）最低至0.02 nM，最大降解率（Dmax）可高达98%。TGRX-3247 的降解作用可以被蛋白酶体抑制剂如 MG132 和硼替佐米抑制。值得注意的是，TGRX-3247 极短时间（4小时）和极低浓度（10nM）的暴露即可引起野生型、T315I、T315M 和 Y253H/T315I 突变 BCR::ABL1 蛋白的降解以及下游信号通路的抑制（表现为 BCR::ABL1、BCR、STAT5 等蛋白的磷酸化水平），即使在洗脱后72小时该效应仍可持续维持。相应地，TGRX-3247 的弹头衍生物和非降解甲基化衍生物却没有这些作用，证实 TGRX-3247 的强效、持续的降解效应。 在细胞增殖实验中，TGRX-3247 强效抑制 K562, KCL22s 及 LAMA-84 等 CML 疾病细胞系，其半数抑制浓度（IC50）小于0.06 nM，活性远高于现有 TKI 药物。同时，在敲入各种 BCR::ABL1 突变的 KCL22s 细胞系中，TGRX-3247 既能强效抑制对正构抑制剂耐药的 T315I 和 T315M 突变（IC50 <0.3 nM), 又能抑制对变构抑制剂耐药的 A337V, P465S, V468F, I502L 等突变 （IC50 <8 nM) ，还能抑制对现有绝大多数药物耐药的 E255V/T315I, F359V/T315I ,Y253H/T315I 等复合突变 (IC50 < 1 nM)。TGRX-3247 极强的广谱活性在 Ba/F3 工程细胞系中得到进一步证实。另一方面，TGRX-3247 展现了很高的选择性，在一系列正常非疾病细胞系中未表现出细胞毒性 (IC50 >10000 nM)。 动物实验中，口服 TGRX-3247 展现了剂量相关的抗肿瘤效应。在 K562 异体移植小鼠模型中，每日口服0.3，1，3 mpk 剂量的 TGRX-3247 可分别获得22%，65%，100%的肿瘤抑制率。在 T315I 小鼠模型中，每日口服3，10，30 mpk 剂量，或每天两次 10mpk 剂量获得的肿瘤抑制率分别为37%，68%，77%和82%。在 Y253H/T315I 复合突变的小鼠模型中，每日口服3，10，30 mpk 剂量的肿瘤抑制率分别为25%，55%和62%。且在给药期间，未观察到动物体重的明显变化，提示其良好的耐受性。 结论 综上，TGRX-3247 对多个单突变、复合突变的 BCR::ABL1 展示了广谱、稳定、持久的靶向降解活性，极高的抗白血病细胞活性，以及动物体内的口服抗肿瘤活性。靶向蛋白降解剂 TGRX-3247 以其超高活性和广谱的突变覆盖率，持续抑制细胞内的致癌信号通路，相比现有 TKI 药物，有望带来更多潜在的获益，包括更高的 DMR，TFR 率，甚至有望带来功能性治愈。TGRX-3247 对治疗 CML 患者的潜在临床应用值得进一步研究。
关于ASH
2024年第66届美国血液学会年会于12月7-10日在美国圣地亚哥举行。作为全世界规模最大、权威性最高的血液学学术盛会之一，ASH 年会每年都会汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床研究数据。
关于TGRX-3247
TGRX-3247 是全球首个用于治疗慢性髓性白血病（CML）的一种活性极高的口服新型广谱 BCR::ABL1 降解剂, 由塔吉瑞独立研发。TGRX-3247 通过细胞内泛素-蛋白酶体途径，引起该癌蛋白的靶向消除。临床前研究表明，TGRX-3247 对现有上市药物的耐药突变（包括正构位点、变构位点、及复合突变等）均有极高的降解活性和细胞增殖抑制活性，即使洗脱后该效应仍可长时间维持。TGRX-3247 可同时消除 BCR::ABL1 的催化功能（catalytic functions）和支架功能（scaffold functions）, 对于 CML 的无治疗缓解（treatment-free remission, TFR）乃至功能性治愈（functional cure）有很高的临床研究价值和广阔的应用前景。目前 TGRX-3247 正处于临床前研究阶段。
关于塔吉瑞
塔吉瑞是一家专注于自主知识产权靶向抗癌药物研发的高科技医药研发公司，致力于挑战癌症的升级版——获得性耐药的医学难题。塔吉瑞自主搭建了前沿高效的小分子药物开发系列平台，坚持源头创新，具备化学药物设计、筛选、评价、优化等创新研发能力。成立至今，已累计获得包括中国、美国、欧洲、日本等区域在内的170 余项专利授权，并在中国及海外就部分药物管线开展多地临床。
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2026-07-15
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