【速递】铁树再开花：AKT 抑制剂 capivasertib 治疗前列腺癌的 3 期临床试验达到主要终点

CAPItello-281第三阶段试验的积极高水平结果表明，对于PTEN缺陷型de novo转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，阿斯利康的Truqap(capivasertib）联合阿比特龙和雄激素剥夺疗法（ADT）与阿比特龙和ADT联合安慰剂相比，在放射学无进展生存期（rPFS）的主要终点方面表现出统计学上显著差异和临床意义上的显著改善。

在进行本分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，Truqap组合与安慰剂相比，显示出OS改善的早期趋势。试验将按计划继续进行，以进一步评估OS作为关键的次要终点。

前列腺癌是男性中第二大癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。仅有三分之一的转移性前列腺癌患者在确诊后5年内生存。新诊断的转移性前列腺癌是一种恶性程度较高的疾病，预后不良且存活率低。每年约有200，000名患者被诊断出患有转移性前列腺癌，其中四分之一的患者患有PTEN缺陷型肿瘤。肿瘤生物标志物显示为 PTEN 缺陷型的患者预后特别差。

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“这些结果首次表明，在标准治疗中添加AKT抑制剂可以为生物标志物PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌患者带来益处。通过针对该病的关键驱动因素，我们能够改进目前的治疗方法，并展示这种组合在关键未满足需求领域的潜在作用。重要的是看到包括总体生存期在内的关键次要终点更加成熟。”

Truqap与阿比特龙和ADT在CAPItello-281中的联合使用安全性，与每种药物的已知安全性大致一致。

在患有mHSPC（也称为转移性去势敏感性前列腺癌mCSPC）的患者中，前列腺癌细胞需要更高水平的雄激素来驱动癌症生长。激素疗法（例如ADT）被广泛用于阻断男性性激素的作用并降低体内雄激素水平。然而，对这些疗法的耐药性很常见，需要扩大其使用范围以延缓疾病进展和去势抵抗性，尽管使用了这些疗法，前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位。

对于患有de novo mHSPC的患者，首次诊断时癌症已扩散至身体的远处部位。

PTEN缺失或缺乏会促进癌细胞生长，导致PI3K/AKT通路失调，并与前列腺癌患者的不良预后有关。

CAPItello-281是一项III期双盲随机试验，评估Truqap联合阿比特龙和ADT与阿比特龙和ADT联合安慰剂治疗PTEN缺陷型de nove mHSPC患者的疗效和安全性。

这项全球试验招募了1012名经组织学证实患有de novo激素敏感性前列腺癌且经集中检测证实存在PTEN缺陷的成年患者。CAPItello-281试验的主要终点是研究者评估的rPFS，次要终点是OS。

Truqap是同类首创的强效三磷酸腺苷（ATP）竞争型抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1/2/3）。Truqap 400mg每日两次给药，按照四天服药、三天停药的间歇性给药方案给药。这是在早期试验中根据耐受性和靶标抑制程度选择的。

随着生物标志物的发展，mHSPC的治疗方案正向着个性化的三联方案发展。如PTEN缺失/PIK3A/AKT突变的人群，三联方案为ADT+阿比特龙+AKT抑制剂，如MSI/TMB高负荷的人群，三联方案为ADT+阿比特龙+PD-1抑制剂，如HRR突变的人群，三联方案为ADT+阿比特龙+PARP抑制剂，如Rb完整或不存在肝转移的人群，三联方案为ADT+阿比特龙+CDK4/6抑制剂。

上述这些三联方案都在近几年进入了3期临床阶段，直至11月25日，AKT抑制剂capivasertib率先撞线，成为这堆三联方案里首个在mHSPC人群里达到3期临床试验主要终点的药物。

和capivasertib同台竞争的另一款竞品ipatasertib，早在2020年就宣布治疗mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）3期临床未能达到主要终点，在所有人群中的mPFS没有显著差异，但在PTEN缺失人群中有差异，提示了AKT抑制剂是有潜力给前列腺癌患者带有益处的。但是HR仅为0.77，p=0.034，获益程度并不是十分明显，而且受试者人群在500人左右，对于异质性这么强的前列腺癌，受试者规模越大，试验结果会越稳健。

另一方面，在疗效结果的分层分析里，AKT抑制剂ipatasertib对既往接受过紫杉烷类药物（多西他赛）的人群的HR为1.00，和安慰剂效果一样。

阿斯利康可能汲取了ipatasertib在mCRPC试验里的经验教训，将PTEN缺失的患者规模扩大了1012名，并且将治疗群体从mCRPC前移到mHSPC，减少了潜在的紫杉烷类药物（多西他赛）暴露，才取得了今天这样的成绩，让开发了十几年的“铁树”capivasertib，接连在乳腺癌和前列腺癌人群里开出花朵。

参考文献

1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/truqap-improved-rpfs-in-advanced-prostate-cancer.html

2. https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_390166

3.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00580-8/fulltext

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