李苏教授：优异的药代动力学（PK）参数是卡马替尼实现临床获益的关键

良医汇肿瘤资讯

2025/08/08

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EGFR 非小细胞肺癌中山大学肿瘤防治中心 MET 卡马替尼

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET异常是非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后指标之一，仅在2020年就造成了约180万人死亡^[1]。MET异常主要包括MET 14号外显子（METex14）跳跃突变、MET基因扩增、MET融合和MET蛋白过表达^[2]。针对这一靶点，高选择性的MET抑制剂已成为MET异常NSCLC，特别是存在METex14跳跃突变的患者的重要治疗选择。近日，中山大学肿瘤防治中心的李苏教授在Translational Lung Cancer Research发表了一篇题为“The pharmacokinetics of capmatinib and its efficacy in non-small cell lung cancer treatment: a narrative review”的综述文章（doi: 10.21037/tlcr-2025-700）。这篇研究聚焦卡马替尼的药代动力学（PK）特征，系统比较了其与其他Ib型MET抑制剂在吸收、代谢和消除等方面的差异，并结合其在脑转移等特殊临床场景下的应用数据，旨在为临床优化用药方案参考。【肿瘤资讯】特邀李苏教授，就本篇文章的核心内容进行深度剖析。

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心临床研究中心主任、研究员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员
广东省临床药理专业委员会常委
广东省药物监测委员会常委
国家临床试验检查员
专长：抗癌药物I期临床试验，抗癌药物临床药理，抗癌药物临床药物监测。
承担国家1类新药30多项，主持1项国家自然科学基金及5项省级基金，1项十三五重大新药创制分课题，发表文章50多篇
开发多种抗癌药物监测包括紫杉醇、多西他塞、吉非替尼、拉帕替尼、MTX、5-fu等，熟悉抗癌药物的剂量个体化

文献解读

该综述纳入了2010年6月至2025年2月期间发表或公布的关于MET抑制剂在NSCLC中应用的文献，检索范围包括PubMed和外文医学信息资源检索平台（FMRS）公布的内容，也涵盖多个国际会议的发表内容，包括欧洲肺癌会议（ELCC）、美国癌症研究协会（AACR）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以及ESMO亚洲会议。基于检索获得的关键文献，该综述全面对比了卡马替尼与其他Ib型MET抑制剂（特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼）的PK特性及临床数据。

高效的吸收与暴露

卡马替尼在人体内的吸收[达峰时间（T_max）1.09–1.87小时]快于特泊替尼（T_max 8.0小时）、赛沃替尼（T_max2.0–4.0小时）和谷美替尼（T_max 4.0小时）（表1）。

表1 MET抑制剂的PK参数图片1.png

卡马替尼的血药浓度峰值（C_max）和曲线下面积（AUC）均处于较高水平，保证了充分的药物暴露，这是其发挥强大抗肿瘤活性的基础。卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼对METex14突变的半数最大抑制浓度（IC₅₀）分别为0.6、3.0、2.1 和2.45 nmol/L（表2）。

表2 MET抑制剂的IC₅₀ 图片2.png

卡马替尼的快速吸收（T_max短）与其极高的体外抑制活性（IC₅₀低至0.6 nmol/L）相结合，意味着药物能在短时间内达到有效治疗浓度并强力抑制靶点，是其在临床试验中观察到快速起效的药理学基础。

安全的代谢与清除

卡马替尼主要通过肝脏的CYP3A4酶和醛氧化酶代谢。一项关键研究表明，不同程度的肝功能损伤（轻度、中度、重度）对卡马替尼的PK参数影响均无临床显著性差异，无需进行剂量调整。此外，在空腹条件下，卡马替尼和赛沃替尼代谢相当迅速，多次给药后的半衰期（t_1/2）分别为6.54和3.711小时（表1）。相比之下，特泊替尼和谷美替尼的消除半衰期相对较长，约为1至2天。卡马替尼的药物蓄积风险低，蓄积比（Racc）低至1.40，表明其在连续给药后不易在体内过度蓄积，长期用药的安全性高。

便捷的临床应用

食物对卡马替尼的生物利用度影响较小，患者服药不受是否进餐及进餐时间限制，而特泊替尼需与食物同服，赛沃替尼需要餐后即刻服用，谷美替尼在服药前至少2小时和用药后1小时内需禁食。在临床实践中，NSCLC患者（尤其是老年患者）常伴有肝功能不全。卡马替尼无需因肝功能损伤调整剂量的特性，极大地简化了临床决策，提高了用药安全性。同样，不受食物显著影响的特点为患者提供了更灵活、便捷的服药方案，提升了治疗依从性。

卓越的颅内渗透性

NSCLC患者脑转移预后极差，药物能否有效通过血脑屏障（BBB）是决定疗效的关键。卡马替尼因其是P-gp/BCRP外排泵的抑制剂，具有良好的脂溶性和渗透性，使其能有效穿透BBB，这为其在脑转移患者中取得的优异疗效提供了合理解释。临床研究证实，无论患者先前是否接受过颅内放疗，卡马替尼均能带来较高的颅内病灶缓解率。

专家点评

MET通路在细胞的增殖、迁移和侵袭等多个关键信号通路中扮演着核心角色。针对MET靶点的特异性抑制剂应运而生，为MET变异的NSCLC患者提供了新的治疗选择。卡马替尼作为一种口服、高选择性、可逆的ATP竞争性MET抑制剂，尤其对METex14跳跃突变具有强大的抑制活性，其在临床前及临床研究中均展现出卓越的疗效和可控的安全性，已成为该领域的重要治疗药物。2020年5月，卡马替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，是首个获FDA批准的针对METex14跳突晚期NSCLC的靶向药物。

临床前研究^{[3, 4]}表明，卡马替尼相较于其他同类药物具有更高的抑制活性。卡马替尼在表达METex14突变的Ba/F3细胞系中，其IC₅₀低至0.6 nmol/L。与广泛的人类激酶谱相比，卡马替尼对c-Met的靶向选择性高出10,000倍。其作用机制包括阻断c-Met的磷酸化，并抑制下游的EGFR和HER-3信号通路的活化。一项探究Ib型MET抑制剂的分子机制和潜在的中枢神经系统（CNS）活性的研究^[5]表明，与其他Ib型MET抑制剂相似，卡马替尼以“U型”构象与MET激酶的活化构象（“DFG-in”）中的ATP结合口袋结合，这种构象促进了药物与激酶活化环（A-loop）上的Y1230残基形成强的π-π堆积相互作用，从而高选择性地阻断MET信号通路的激活。在BBB通透性的方面，计算机模拟（伞形采样）预测结果显示，卡马替尼穿越BBB的能量势垒较低（约16.6 kcal/mol），这有利于其通过被动扩散进入CNS。此外，卡马替尼作为P-gp抑制剂，可有效阻止药物被外排，从而在颅内维持较高的有效药物浓度。

卡马替尼注册临床研究显示出优异的临床疗效。全球、II期、多中心GEOMETRY mono-1研究^[6]结果显示，卡马替尼一线治疗METex14 跳突NSCLC的客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位总生存期（mOS）达21.4个月。针对中国患者的GeoMETry-C研究^[7]进一步显示，卡马替尼一线治疗中国人群的疗效与全球人群相似。并且在GeoMETry-C研究的初治队列入组的脑转移患者颅内完全缓解（iCR）高达50%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，以上数据提示卡马替尼对METex14跳突NSCLC有卓越的系统和颅内疗效。本综述系统性呈现了以卡马替尼为代表的MET-TKI的PK特性及其对临床疗效的影响。优异的PK参数是卡马替尼实现临床获益的关键。研究结果显示，卡马替尼在多个PK参数上表现出明显优势。相较于同类药物，卡马替尼在人体内吸收更为迅速，系统暴露水平最高。基于IC₅₀的比值评估，卡马替尼的抗肿瘤效能更强。临床应用中，卡马替尼的清除速度快，药物蓄积风险低，从而降低了不良事件（AEs）的发生概率。其暴露水平受食物摄入和药物相互作用的影响极小，且无需根据肝功能损伤程度调整剂量，极大地方便了临床用药管理。此外，卡马替尼在脑转移患者中显示出明确的颅内治疗活性，为METex14突变的NSCLC患者（特别是伴有脑转移的患者）提供了高效且安全的治疗选择。

总之，GEOMETRY mono-1研究和GeoMETry-C研究充分显示了卡马替尼优越疗效和安全性数据。2024年6月，卡马替尼获得中国NMPA批准用于未经系统治疗的METex14局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，同年11月又成功纳入国家医保目录，大幅降低了患者经济负担。更值得关注的是，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025版》中，卡马替尼治疗IV期METex14跳跃突变NSCLC获I级推荐，相较于2024版在推荐等级上实现全面升级。本篇综述更是阐述了卡马替尼凭借其吸收迅速、抑瘤活性强、临床疗效确切、安全性高、服药灵活便捷以及对脑转移病灶疗效优异等多重药代动力学和临床优势，确立了其在METex14突变NSCLC治疗领域的重要地位。有望为临床医生在选择MET抑制剂时提供重要的药理学依据，有助于实现个体化精准治疗，优化长期用药方案。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.
[2] 陈军,韩宝惠,胡毅,等. MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）[J]. 中国肺癌杂志, 2025, 28(2):81-93.
[3] Liu X, Wang Q, Yang G, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res 2011;17:7127-38.
[4] Baltschukat S, Engstler BS, Huang A, et al. Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res 2019;25:3164-75.
[5] Liu Z, Liu W, Shen X, Jiang T, Li X, Liu H, Zheng Z. Molecular mechanism of type ib MET inhibitors and their potential for CNS tumors. Sci Rep. 2025 Feb 26;15(1):6926.
[6] Wolf, Jürgen et al. The Lancet Oncology, 2024, Volume 25, Issue 10, 1357 - 1370.
[7] Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.

审批码TAB0051629-108789，有效期为2025-08-08至2026-08-07，资料过期，视同作废

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