杨哲教授、张小涛教授深度点评2026 ASCO，解码EGFR突变NSCLC一线治疗与耐药管理新突破

杨哲教授：基于III期MARIPOSA研究的卓越数据，埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）联合兰泽替尼（三代EGFR-TKI）已成为EGFR经典突变晚期NSCLC标准一线治疗方案。该研究显示，相较于奥希替尼单药，埃万妥单抗联合兰泽替尼显著降低25%的死亡风险（HR=0.75），且经多个统计学模型预估该联合方案的中位总生存期（mOS）有望达到57.7个月^[1,2]。MARIPOSA研究也是首个一线联合治疗较奥希替尼单药取得OS显著获益的III期临床研究。
 
在剂型优化方面，埃万妥单抗皮下（SC）剂型的开发取得了重要突破。PALOMA系列研究证实了埃万妥单抗SC与静脉注射（IV）疗效相当，而安全性得到大幅提升。其中，PALOMA-2研究队列1、5和6证实了埃万妥单抗SC剂型联合兰泽替尼一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的价值^{[3, 4]}。2026年ASCO年会公布了该联合方案在安全性管理方面的探索结果。IIb期COPERNICUS研究采用务实性设计，将埃万妥单抗SC（每4周一次）联合兰泽替尼与经前瞻性验证的不良事件管理策略相结合，旨在扩大入组人群的广度，使其更贴近真实世界的应用场景。该研究早期安全性结果显示，联合治疗方案的不良事件多为1–2级，未出现新的安全性信号。并且在使用预防措施（如预防性抗凝、皮肤毒性预防管理）后，给药相关反应（ARRs）发生率显著降至极低的0.9%，且无≥3级的ARRs发生。同时，甲沟炎、皮疹及静脉血栓栓塞（VTE）的发生率也呈现出数值上的明显降低^[5]。
 
目前，针对埃万妥单抗联合兰泽替尼方案可能出现的不良反应，临床已有了成熟且科学的预防性管理策略。该策略主要通过前瞻性、分级、预防性的管理，将不良反应限制在可控范围内，进一步保障患者的用药依从性和临床获益。其中，COCOON研究证实了预防性强化皮肤管理模式可显著降低皮肤不良事件发生率^[6]，SKIPPirr研究证实了预防性口服地塞米松可有效降低输液相关反应（IRR）^[7]，PALOMA-2研究中的预防性抗凝治疗的应用可大幅降低VTE发生率^[8]。总之，COPERNICUS研究结果进一步丰富了埃万妥单抗联合兰泽替尼的全方位预防性管理策略，皮下剂型联合前瞻性不良事件管理，显著提升了这一强效"双靶"联合方案的安全性和临床便利性，为真实世界临床实践提供了重要的循证医学证据。

杨哲教授：EGFR非经典突变（如G719X、S768I、L861Q等）累计占EGFR突变阳性NSCLC的约10%–15%，是一种高度异质性的变异^[9]。不同亚型在结构特征、TKI敏感性和临床预后方面差异显著，目前仍存在巨大的未满足临床需求。与携带EGFR经典突变的患者相比，携带EGFR非经典突变的晚期NSCLC患者在接受EGFR靶向治疗时的预后明显较差。因此，此类患者的OS显著短于携带EGFR经典突变的患者。
 
埃万妥单抗凭借EGFR/MET双抗的机制优势，在EGFR非经典突变NSCLC患者中也具有优越的疗效和安全性。CHRYSALIS-2是一项开放标签、I/Ib期、多中心研究，队列C旨在评估埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗非经典EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。在初治亚组中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为57%，中位缓解持续时间（mDoR）为20.7个月，mPFS为19.5个月^[9]。
 
2026年ASCO会议更新了CHRYSALIS-2研究队列C的一线治疗OS数据，为非经典突变患者带来了长生存突破。数据显示，截至2025年10月31日，中位随访时间为31.3个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼的mOS达到41.0个月，其中3年生存率为55%，4年生存率高达46%^[10]仍有20%的患者继续接受一线治疗，其中7例患者接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗已超过3年。并且在更长期的随访中，未发现这一联合治疗方案额外的安全性信号。

杨哲教授：首先，晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗理念正从单纯追求"更有效的单药治疗"转向"合理的联合与全程管理"。尽管三代EGFR TKI单药治疗仍是标准治疗方案，但无论是MARIPOSA研究还是FLAURA2研究，都充分证实了联合治疗策略的价值。然而，联合治疗绝非简单的药物叠加，而是需要基于高危人群进行谨慎的筛选和精准的治疗升级。
 
其次，分子分型的精准分层与"量体裁衣"将成为未来发展的核心方向。针对经典突变与高度异质性的非经典突变，未来将更加依赖基于分子分型的精准分层，为不同亚型患者提供定制化的靶向治疗方案。此前，埃万妥单抗凭借PAPILLON研究确立了埃万妥单抗联合化疗（ACP）方案在EGFR ex20ins患者中的一线治疗价值^[11]。此次CHRYSALIS-2研究OS数据的公布更给了我们信心，相信随着大规模的III期研究数据的不断完善，埃万妥单抗在EGFR非经典突变NSCLC一线治疗中的价值将进一步凸显。
 
最后，剂型的持续优化与安全性管理的将重塑治疗格局。以埃万妥单抗SC为代表的给药方式优化，配合不良事件预防管理，正在显著提升强效联合方案的安全性和临床便利性，使其更贴近真实世界应用。基于充分的循证医学证据，埃万妥单抗SC剂型联合兰泽替尼治疗方案也获得《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2026》最新推荐，推荐等级也从Ⅲ级提升至Ⅱ级推荐。未来，基于分子分型的精准分层、剂型的持续优化以及精细化的全程管理，将共同铺就EGFR突变NSCLC患者迈向长生存乃至"临床治愈"的康庄大道。

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张小涛教授：NSCLC的治疗应是一套"精准分层、联合打击、全程管理"的整体策略，三者环环相扣，缺一不可。

精准分层是治疗的前提，且分层必须是立体化的，涵盖三个维度：分子影像（PET-CT判断代谢负荷）、分子病理（驱动基因阳性/阴性、PD-L1表达）以及分子生物学（ctDNA动态监测）。三者结合，才能为NSCLC精准画像，为后续治疗决策奠定坚实基础。

在精准分层的基础上，需实施精准打击并联合全身治疗。局部病灶应充分利用精确放疗：SBRT/SABR处理原发灶或寡转移灶，SRS处理EGFR突变高发的颅脑转移灶。局部手段与全身治疗形成组合拳，而非相互替代。

此外，全身治疗则需个体化联合。根据分层结果选择靶向、化疗或免疫治疗。以EGFR突变患者为例，埃万妥单抗联合兰泽替尼已成为一线标准方案之一。值得关注的是，全程MDT多学科协作贯穿诊疗始终，内科、放疗科、外科、影像科、病理科共同决策，为每位患者制定个体化诊疗方案。

张小涛教授：事实上，靶向治疗时代，放疗的角色反而更加重要。这是因为靶向治疗可预见的进展模式包括原发灶进展、寡进展、脑转移以及中枢神经系统性的脑实质和脑膜转移，而这些场景恰恰为放疗提供了明确的介入时机。

在脑转移场景中，EGFR突变NSCLC脑转移发生率接近50%^[12]。对于数量有限的脑转移灶（通常为1-10个），SRS是金标准，可精准清除病灶、保护正常脑组织。此外，SRS联合TKI具有协同效应，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在脑转移患者中同样展现出优异的颅内控制效果^[13]。

在寡进展场景中，患者全身病灶控制良好，仅1-2个病灶进展时，不必立即更换全身方案。应用SRS或SBRT定点清除耐药克隆，继续原TKI治疗，可有效延长PFS和OS。由此可见，放疗与靶向的关系是"协同配合"而非"二选一"，也就是局部治疗手段解决局部问题，全身治

张小涛教授：第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，呈现高度异质性，根据分子生物学特征可分为三类。第一类是EGFR靶内耐药，也就是EGFR基因本身发生新突变，最常见为C797S突变，会影响TKI药物和靶点的结合。第二类是旁路激活，也就是肿瘤绕过EGFR通路，激活其他信号通路继续生长，其中MET扩增是最主要的旁路激活机制，也是临床常见的EGFR-TKI耐药原因^[14]。第三类是组织学转化，也就是NSCLC转化为SCLC，发生率约5%-10%，这种耐药机制一旦发生TKI即告无效^[15]。理解上述机制即可明确：埃万妥单抗作为EGFR/MET双特异性抗体，从设计之初即同时封锁EGFR和MET两条通路，在克服旁路耐药方面具有天然优势。

张小涛教授：面对耐药，再次活检是实现精准后续治疗的前提。目前，EGFR突变NSCLC一线治疗策略优化的明确方向是以三代TKI为基础的联合治疗，包括EGFR/MET双抗联合TKI、化疗联合TKI、ADC联合TKI等。其中，埃万妥单抗联合兰泽替尼已成为EGFR经典突变NSCLC标准一线标准治疗方案。在2026年ASCO年会上，EGFR突变一线治疗领域也有三项重磅研究进展。

COPERNICUS研究结果显示，埃万妥单抗SC联合兰泽替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC，在采取皮肤不良反应预防措施后，皮肤相关不良事件发生率大幅下降，给药相关反应（ARRs）和静脉血栓栓塞（VTE）也在数值上大幅降低^[5]。

CHRYSALIS-2研究最新的OS结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗非经典EGFR 突变晚期 NSCLC的mOS为41.0个月，其中3年生存率为55%，4年生存率为46%^[10]。

除了联合治疗策略的优化，新型EGFR-TKI也是值得期待的探索方向。ESAONA研究结果显示，相较于奥希替尼单药，TY-9591一线治疗伴有脑转移（BM）的EGFR经典突变NSCLC患者，显著改善了颅内客观缓解率（iORR）和颅内无进展生存期（iPFS），且安全性可控^[16]。

张小涛教授：耐药后必须"看清楚"才能"打得准"，临床不能盲目换药。"看清楚"的唯一手段是再次活检，组织活检与液体活检（ctDNA）互为补充。唯有拿到耐药分子信息，才能根据三大机制分层施治。

首先是EGFR靶内耐药（如C797S）。反式构型可考虑一代联合三代的联合治疗；顺式构型目前尚没有成熟的靶向方案，建议入组第四代EGFR-TKI临床试验，或转为化联合免疫。其次是旁路激活，在这类耐药机制中MET扩增为首位。埃万妥单抗再次体现独特价值，因为其本身即为EGFR/MET双特异性抗体，后线应用合理且是重要的选择，也可联合MET抑制剂进行治疗。最后是组织学转化，临床常见NSCLC转化为SCLC。针对这一耐药机制，建议参照SCLC方案进行治疗。

总之，耐药不可怕，盲目换药才可怕。分层之后再精准施策，是TKI耐药处理的基本原则。

张小涛教授：首先，联合治疗已是大势所趋。FLAURA2和MARIPOSA两项III期研究均已证实联合方案对比奥希替尼单药的显著OS获益。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼mOS预计超过4年，对比奥希替尼单药mOS约3年，绝对获益预计超过1年，死亡风险降低25%^[2]。因此，单药时代或许正在成为历史。

其次，精准分层愈加关键。联合方案增多，选择需个体化，也就是依据肿瘤特征、脑转移状态、合并症、毒性耐受性和患者意愿综合决策。基于生物标志物的升级或降级治疗是未来研究重点。

此外，新兴药物也在持续探索。第四代TKI致力解决C797S突变，ADC在TKI耐药后展现强大活性，有望向一线推进。

综上所述，埃万妥单抗凭借EGFR/MET双靶点设计、经典与非经典突变全覆盖、脑转移优异数据，已奠定EGFR突变NSCLC治疗版图中的核心地位。坚持"精准分层为前提、多学科协作为保障、联合治疗为手段"，晚期EGFR突变NSCLC实现长期高质量带瘤生存值得期待。