孙建伟教授：协同发展，并驾齐驱，新药研发与剂型创新共促HR+乳腺癌诊疗升级

孙建伟教授：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的健康。其中，HR+乳腺癌作为乳腺癌中最常见的亚型，其治疗方案的优化、升级一直是临床研究的核心重点。从最初的他莫昔芬，到芳香化酶抑制剂，再到CDK4/6抑制剂，以及当下涌现的新兴靶向药物，每一次药物的突破性进展，都为HR+乳腺癌患者带来了显著的预后改善，推动着诊疗水平不断迈上新的台阶。

首先，在内分泌治疗领域，我们欣喜地看到经典内分泌治疗药物稳步迭代，持续升级。1977年，他莫昔芬（TAM）率先获批用于HR+绝经后女性晚期乳腺癌^[1]，随后其适应症扩展至HR+早期辅助治疗领域，有效降低了患者的复发风险。在随后的20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂（AI）——阿那曲唑、来曲唑相继问世，其疗效被证实优于他莫昔芬，迅速成为绝经后HR+乳腺癌的标准治疗方案^[1]，开启了内分泌治疗的新篇章。而针对绝经前和围绝经期HR+乳腺癌患者，以促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）为代表的卵巢功能抑制（OFS）治疗带来了额外获益^[1]。SOFT & TEXT研究证实，OFS联合AI/TAM辅助治疗能进一步降低绝经前、围绝经期早期HR+中高危患者的复发风险^[2-3]。随着治疗武器的不断升级，患者的获益也在持续刷新。 

步入21世纪，学界逐渐认识到尽管内分泌治疗已在HR+乳腺癌中取得卓著成效，但仍有大量患者面临内分泌治疗耐药后的复发困境。在这一背景下，CDK4/6抑制剂的突破性进展打破内分泌治疗耐药瓶颈，重塑了HR+乳腺癌的诊疗格局。PALOMA系列、MONALESSA系列和MONARCH系列重磅研究均清晰表明，无论是后线还是晚期一线应用，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长晚期HR+乳腺癌患者的生存周期^[4]。随后，在早期乳腺癌辅助治疗领域，CDK4/6抑制剂在HR+早期中高危人群中的成功亦令人鼓舞，MonarchE和NATALEE研究均确证了其确切的辅助治疗获益。特别是NATALEE研究，在MonarchE的基础上进一步扩大了获益人群范围^[5]，为更多早期HR+乳腺癌患者点燃了“治疗升级，治愈升级”的希望。

近年来，学界的探索同样从未止步，一系列新型药物的蓬勃涌现，持续为HR+乳腺癌患者带来治疗升级的崭新希望——伴随内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的广泛应用，针对其耐药机制的研究也日益深入。在此基础上，PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ADC等多元化新药已陆续获批上市，它们有望接棒HR+乳腺癌患者治疗升级的长跑，为患者提供多维度、更全面的治疗选择，进而实现更佳的预后。

综观全局，药物的持续发展与迭代升级在HR+乳腺癌治疗演进中发挥了重要作用。从早期的经典内分泌治疗药物，到近年来革新性的CDK4/6抑制剂，再到当下PAM通路靶向药物以及新型ADC的创新药物的持续更新，正强劲地推动着HR+乳腺癌患者向着“治愈”的最终目标加速前行，为“治疗升级”迎来一次次重大飞跃。

孙建伟教授：尽管在新型药物的加持下，HR+乳腺癌的治疗已取得了长足的进步，但我们距离实现“治愈”的宏伟目标，依然存在显著的距离。此外，鉴于新药研发往往需要十年磨一剑的漫长周期，在潜在的“新药断档期”内，如何通过创新手段令现有经典药物焕发新生，无疑是一个引人深思的课题。剂型改良正是这样一个“老树新花”的精彩演绎，它常常能为临床带来“意外之喜”。 事实上，经典药物的剂型升级，同样能够为患者带来治疗上的实质性提升。在乳腺癌领域，诸多这样的案例正等待我们去深入探究与借鉴。

比如，从传统紫杉醇到白蛋白紫杉醇的改良就是剂型升级的案例之一。紫杉醇是乳腺癌最常用的化疗药物之一，但传统紫杉醇由于制剂原因在使用上有诸多不便，最终对药物疗效也有一定影响。而白蛋白结合型紫杉醇利用纳米技术将疏水性紫杉醇和人血白蛋白载体结合，与传统紫杉醇相比，药物在肿瘤组织中的分布更高，安全性更好，提高肿瘤缓解率，为患者带来更多获益^[6-7]。尽管仍需输注，但“内容”早已大不相同，剂型的升级让紫杉醇焕然一新，为乳腺癌患者带来切实获益。

同时，曲帕双靶疗法在剂型上的精进与优化，也让其摆脱了静脉输注的限制，成功转型为更易于施用的皮下制剂。曲帕双靶是HER2+乳腺癌的治疗基石方案，但在既往临床实践中，曲帕双靶均采用静脉输注方式给药，在长期治疗过程中，长时间、频繁的静脉输注治疗的治疗体验不佳。通过剂型升级，如今曲帕双靶的皮下制剂单次仅需5~8分钟即可完成治疗^[8]，且疗效与静脉输注剂型相似，为乳腺癌患者带来治疗升级的新选择。

不仅如此，乳腺癌经典内分泌治疗药物戈舍瑞林，更实现了从传统植入剂向创新微球制剂的突破。在绝经前及围绝经期HR+早期乳腺癌的内分泌治疗中，GnRHa类药物始终是临床卵巢功能抑制（OFS）首选方案。作为该类药物的经典代表，戈舍瑞林长期以来以植入剂型应用于临床。然而，传统植入剂型在药物稳定性及患者注射体验方面尚存提升空间^[9-11]。正是在这一背景下，戈舍瑞林与微球制剂的创新结合应运而生。它充分发挥了微球载体的长效缓释优势，相较于传统植入剂型，能够提供更为平稳的血药浓度，有效规避了血药波动^[9-11]，从而实现更持久、稳定的OFS效果^[9-11]，为临床带来了一种兼具卓越高效性与更高安全性的OFS治疗升级新选择。

孙建伟教授：谈及戈舍瑞林，有必要首先提及OFS。OFS主要通过双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势以及药物去势三种方式实现。相较于手术的有创性、不可逆性及放疗的局限性，GnRHa类药物能够迅速抑制血清雌激素水平，其抑制效果与手术去势相当，且停药后卵巢功能通常可恢复^[12-14]。其中，戈舍瑞林因其更高的受体亲和力，对促黄体生成素和雌二醇的抑制作用更强，且不良反应发生率相对较低，因此成为众多乳腺癌专家的优先选择^[15-17]。

相比传统戈舍瑞林，戈舍瑞林微球的核心突破在于采用了更为先进的制备工艺。该产品采用了微球2.0技术平台，即水包油包固 (S/O/W) 乳化挥发法更新工艺，新工艺制备更复杂、包封率更高、粒径更小，可实现药物高包封率和批次间高稳定性^[18-20]。更重要的是，通过可降解高分子材料对药物进行包裹，戈舍瑞林微球的血浆浓度在给药后28天仍可检测到，确保了血药浓度的长期平稳和药物的持久释放。这种技术层面的创新带来的优势在临床实践中亦得到了有力验证^[18-20]。头对头比较戈舍瑞林微球 vs 戈舍瑞林植入剂在乳腺癌领域的Ⅲ期临床研究显示，相比传统戈舍瑞林植入剂，戈舍瑞林微球去势失败比例更低，且安全性相似，凸显了其更强去势的优势^[21]。

在卓越的创新技术和优异研究表现的加持下，戈舍瑞林微球备受认可。2023年，戈舍瑞林微球凭借明显临床优势获批国家2.2类新药，且目前已纳入国家医保目录。这不仅提高了药物的可及性，更为HR+乳腺癌患者提供了GnRHa治疗升级的“中国方案”。这款创新药物的问世，不仅标志着技术上的突破，更是乳腺癌内分泌治疗领域的一次重大升级，有效满足了更多乳腺癌患者的治疗需求。期待以全新姿态问世的戈舍瑞林微球惠及我国临床更多乳腺癌患者。