清华大学精准医学研究院与解放军总医院(301医院)第一医学中心联合海南医学院第一附属医院呼吸科、首都医科大学等机构团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(Nature子刊)上发表了一项突破性研究成果:采用雾化吸入干细胞来源的细胞外囊泡(EVs),首次在人类肺纤维化患者中展现了安全性与初步疗效。研究团队选择的是从脐带间充质干细胞中提取的细胞外囊泡(EVs),俗称外泌体,简单来说,EVs就是细胞释放出的小“包裹”,里面装满了调控组织修复和炎症抑制的因子,包括重要的miRNA、蛋白质和代谢物等活性分子,但并不含活细胞本身。这种“无细胞”治疗避免了细胞移植可能带来的风险,也更易于标准化和规模生产。更具创新的是,研究团队通过电子显微镜和Western blot对比雾化前后的EVs,确认雾化过程未改变EVs的形态和蛋白标志物含量,证明其适用于吸入给药。这些EVs经过雾化处理后,形成直径小于5微米的气溶胶,能有效穿透肺部深处的终末细支气管和肺泡,直接作用于纤维化病灶区域,达到精准、高效且副作用低的治疗效果。研究团队首先在动物模型中取得令人鼓舞的成果:经雾化外泌体治疗后,肺纤维化小鼠生存率由20%显著提升至80%,肺体积恢复明显,肺损伤程度减轻,血氧饱和度及肺功能指标均获得显著改善。图1.雾化外泌体吸入后小鼠体内分布和临床前肺纤维化治疗效果人体临床试验(ChiCTR2300075466):安全有效、患者获益在临床层面,团队开展了一项编号为MR-46-22-004531(ChiCTR2300075466)的I期临床试验,采用随机、单盲、安慰剂对照设计,共纳入24名肺纤维化患者。结果显示,雾化吸入人脐带间充质干细胞来源外泌体治疗安全性良好,未出现严重不良事件。与仅接受常规治疗的对照组相比,接受联合治疗的患者在肺功能(用力肺活量FVC、最大自主通气量MVV)和呼吸健康状态(通过圣乔治呼吸问卷和莱斯特咳嗽问卷评估)方面均显著改善。值得关注的是,其中两例炎症后肺纤维化患者在治疗后影像学检查显示病灶显著改善,提示该疗法具有潜在的肺纤维化逆转能力。图2.肺纤维化患者肺功能相关指标统计和代表性治疗效果
短期安全性验证:首要安全性评估显示,所有患者对治疗耐受良好,全程未出现显著异常。关键生命体征及心脏功能均保持正常范围,无过敏性皮肤反应、心律失常或ST-T段异常。
血清学检测进一步证实:治疗第8天对比第0天,血液学指标(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板)、肝肾功能(ALT、AST、BUN、肌酐)、血脂血糖(TG、TC、HDL、LDL、Glu)及炎症因子IL-6均无显著波动(图4b-l,补充数据),证明治疗未引发全身性炎症或器官毒性。
长期安全性结论:在长达12个月的随访中,未报告任何过敏反应或不良事件,包括急性免疫反应或迟发性并发症。综合短期监测与长期追踪结果,雾化hUCMSC-EVs在肺纤维化患者中展现出优异的安全性与耐受性,为后续疗效研究奠定可靠基础。
疗效结果:
1.与对照组相比,接受雾化外泌体治疗的患者肺功能显著改善:关键指标用力肺活量(FVC)和最大自主通气量(MVV)明显提升,呼吸更有力。
2.生活质量大幅提高:圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分显著下降,意味着日常活动受限减少;莱斯特咳嗽问卷(LCQ)评分显著上升,意味着咳嗽症状明显减轻!
3.综合疗效显著:多维度评估(包括6分钟步行距离等)显示,治疗组患者获得明确临床获益。
研究团队进一步深入探讨了治疗机制,发现EVs中富含的miR-486-5p等重要分子可以有效诱导肺部的巨噬细胞从促炎症状态(M1)转向抗炎状态(M2),显著减轻肺部的炎症反应。同时,这些小“包裹”还能降低肺组织中胶原蛋白等纤维化标志物的沉积,防止进一步硬化和纤维化,从而为肺组织的修复赢得空间与时间。
该研究成果为雾化外泌体治疗肺纤维化的临床转化奠定了坚实基础,初步搭建了该类生物制剂从基础研究向临床应用过渡的技术转化路径,为慢性肺炎、间质性肺病、慢阻肺等引起的肺纤维化疾病提供一种无免疫排斥风险的直达肺泡的给药治疗方式,在国际科技前沿具有很大的优势,也为相关呼吸系统疾病的治疗打开了新的思路。https://www.nature.com/articles/s41392-025-02262-3喜报! 茵冠生物新增MSC外泌体标准品等多项“广东省名优高新技术产品”
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