行业研究 | 多肽类诊断制剂：临床应用、作用机理与未来发展路径

｜中肽生化内容团队编辑

在现代诊断体系中，多肽类分子之所以被广泛采用，根本原因在于它们兼具生物特异性与化学可设计性。作为天然信号介质的结构片段，多肽能够以受体水平的分辨率识别生理或病理过程；同时，其序列与修饰可以被精确控制，从而实现与荧光、放射性或电化学信号模块的可重复耦合。这种生物识别与工程可控的双重属性，使多肽成为在复杂生理体系中实现“定点测量”的理想载体。

从应用角度看，多肽在诊断试剂中承担着三类核心功能。第一，是功能激发与动态评估：外源性激动肽通过重现内分泌或消化系统的信号通路，提供动态反应曲线，帮助区分原发性与继发性功能障碍。促肾上腺皮质激素、促皮质激素释放激素、促甲状腺激素释放激素与分泌素等均以此原理用于轴系评估。第二，是靶向成像与病灶定位：环化或修饰肽可在体内稳定结合肿瘤、腺体或炎症相关受体，放射性或荧光标记后实现高信噪比的分子影像。以生长抑素类似物用于神经内分泌肿瘤显像、PSMA配体用于前列腺癌PET扫描为代表，这一类试剂已成为临床分期和疗效监测的重要工具。第三，是实时可视化与决策引导：在术中环境中，短肽探针通过快速组织渗透与信号清除，使残余病灶或切缘区域在几分钟内可被直接识别，从而辅助外科判断。

这些应用共同说明，多肽在诊断试剂体系中的重要作用不止于“可标记”，而在于它们能将分子识别事件稳定、快速且定量地转换为临床可读信号。这种跨越化学、影像与生理检测边界的能力，使多肽成为连接基础研究与临床决策的关键分子平台。

1. 多肽类内分泌诊断制剂

在内分泌疾病的诊断体系中，多肽类制剂被用于定量评估下丘脑–垂体–外周腺体各轴系的功能状态。与单次激素浓度检测不同，这类制剂通过外源性肽段短时激活或模拟生理信号通路，使器官的反应能力得以动态呈现，从而判断反馈环路的完整性与储备水平。基于这一机制，FDA 和 PMDA 已批准多种多肽诊断剂用于垂体–肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴及生长激素轴的功能评估。

垂体–肾上腺轴

促肾上腺皮质激素（Corticotropin）于1952年获FDA批准，是首个用于肾上腺功能检测的多肽诊断剂。该39肽通过与肾上腺束状带的黑皮质素2型受体（MC2R）结合，诱导皮质醇合成与分泌。皮质醇浓度在给药后30至60分钟达到峰值，其升高幅度及反应斜率可直接反映肾上腺皮质的功能储备。若皮质醇反应不足而ACTH基线升高，提示原发性肾上腺皮质功能减退；若外源性Corticotropin能恢复反应，则提示垂体或下丘脑功能障碍。

在垂体上游环节，Corticorelin ovine triflutate作为促皮质激素释放激素（CRH）的羊源类似物，可与垂体前叶的CRH受体结合，诱导ACTH释放。该试验用于库欣综合征的病因学鉴别，通过对比ACTH与皮质醇反应曲线，可区分垂体性Cushing病与异位ACTH分泌源。

此外，Tetracosactide作为Corticotropin的合成片段保留了核心受体结合序列，药效更可控、半衰期更短。其在ACTH激发试验中被广泛应用，用于评估肾上腺储备功能和长期糖皮质激素治疗后的轴恢复情况。三种制剂分别定位于不同诊断层面：Corticorelin验证信号传递，Corticotropin与Tetracosactide测定效应端反应，共同形成了自上而下的功能评估体系。

甲状腺与性腺轴

Protirelin是促甲状腺激素释放激素（TRH）的三肽形式，用于评估垂体–甲状腺轴的功能完整性。其通过与TRH受体结合，促使垂体短暂释放TSH，峰值及恢复速率反映了反馈环路的灵敏度。该试验在边缘性甲减、药物干扰或非甲状腺疾病状态下，能够提供比静态检测更具解释力的数据。

在生殖内分泌领域，Gonadorelin被用于判断下丘脑–垂体–性腺系统的功能状态。它通过激活GnRH受体，诱导促卵泡激素（FSH）与促黄体生成素（LH）分泌。脉冲式或短程给药可模拟生理节律，用于青春期延迟、不孕症和性腺功能减退的定位诊断。该药的诊断意义在于区分信号输入障碍（下丘脑性）与效应反应障碍（垂体性或性腺性），并为后续激素替代或辅助生殖治疗提供依据。

这些短肽分子通常保留游离的N端胺基结构，以维持与天然配体相似的受体激活构象；同时，其药代半衰期被控制在数分钟到十余分钟的范围内，使激活过程具有良好的时间分辨率与可重复性。这一特征确保了诊断反应曲线的标准化和可比性。

生长激素轴

针对生长激素缺乏症（GHD）的诊断，传统的胰岛素低血糖试验虽具高敏感性，但存在低血糖风险及操作复杂性。Macimorelin提供了更安全、可控的替代方案。该三肽为胃饥饿素（ghrelin）受体GHSR-1a的激动剂，可在口服后迅速被吸收，通过刺激垂体释放生长激素，在30至90分钟内形成清晰峰值。其短效药代动力学与高受体选择性，使其适用于成人GHD的确诊流程，并被纳入国际内分泌学会的推荐方案。

在日本，Pralmorelin以相同机制应用于儿童及成人的生长激素分泌功能检测。该六肽源自Met-enkephalin的结构改造，对GHSR-1a具有高亲和力和可预测的药效曲线。相比传统应激性方法，Pralmorelin可在门诊条件下完成检测，显著降低不良反应风险，提升了测试的可及性与患者依从性。

两种制剂的开发体现了诊断型多肽与治疗型多肽的分化思路：前者强调反应的即时性与可重复性，而非持续作用或剂量依赖性。通过标准化的药理响应曲线，它们为生长激素轴疾病提供了可量化的判断依据。

2. 多肽在消化系统疾病诊断中的应用

消化系统的分泌与运动功能受多种肽类激素调控，包括胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素（CCK）等。基于这些内源信号通路的人工肽制剂，被广泛用于胰腺外分泌功能、胆道通畅性、胃酸分泌能力及胃泌素瘤（gastrinoma）筛查等诊断领域。与内分泌系统相似，这类制剂的诊断原理亦依托于受体特异性激活与可测生理响应，从而将腺体活动转化为可定量的影像或生化指标。

胰腺外分泌与胃泌素瘤诊断

Secretin human与Secretin porcine是胰外分泌功能检测中最早实现标准化的多肽制剂。Secretin是一种27元肽，通过与胰管上皮细胞表面的G蛋白偶联受体结合，刺激碳酸氢盐和水的分泌。静脉注射后，胰液流速与碳酸氢盐浓度的升高可被直接测量，用于判断胰腺外分泌功能是否完好，尤其在慢性胰腺炎早期诊断中具有价值。

此外，Secretin的血管舒张作用和胃泌素抑制效应也被用于胃泌素瘤（Zollinger–Ellison综合征）的辅助诊断。正常个体在注射Secretin后，血清胃泌素下降，而胃泌素瘤患者因肿瘤细胞表面受体耦合异常，反而出现胃泌素显著上升（通常≥200 pg/mL），该现象被视为特异性阳性指标。这一“反向反应”成为内分泌肿瘤诊断中的经典现象之一。

胃酸分泌与胃泌素受体功能检测

Pentagastrin是天然胃泌素（gastrin）的十肽类似物，保留了C端五肽Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂的关键受体识别序列，可与胃壁细胞的CCK-B受体结合，诱导胃酸分泌。该制剂广泛用于胃酸分泌量测定以及胃泌素瘤的筛查。

在胃酸分泌功能评估中，Pentagastrin可替代餐后刺激，使胃液分泌达峰，配合胃液滴定测定峰酸排泄率（PAO）和基础酸排泄率（BAO），用于判断胃酸过多或低分泌性病变。在胃泌素瘤诊断中，Pentagastrin刺激后胃酸分泌显著增强，而常规抑酸治疗反应差，为其典型特征。

在过去二十年中，随着质子泵抑制剂的普及，胃酸分泌测定的临床需求下降，Pentagastrin 2002–2003年间申请人请求撤销批准并停产，FDA在2006年联邦公报中确认其从橙皮书转入停产清单。

胆囊与胆道功能评估

Sincalide是胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK）八肽的合成类似物，用于放射性核素显像（HIDA扫描）中的胆囊排空功能测定。该制剂通过与胆囊平滑肌的CCK-A受体结合，诱导胆汁排出；同时刺激Oddi括约肌松弛，使放射性胆盐从肝内流向十二指肠。胆囊排空分数（GBEF）低于35%通常提示胆囊运动功能障碍。

Sincalide在影像诊断中的应用使胆囊动力学评价得以标准化：其给药剂量、注射速率与影像采集时程已被规范化，广泛用于胆石症、胆囊炎、功能性胆囊疾病及术后胆道狭窄的诊断流程中。由于该肽的半衰期极短，作用可逆，患者耐受性良好。

肠激素类诊断制剂的开发趋势

随着对肠–脑–胰轴的研究深入，胃肠肽类的诊断应用正逐步扩展至吸收功能、动力障碍及肿瘤定位等领域。虽然尚无新型GLP-1或GIP衍生诊断剂获批，但其在功能性胰腺影像、糖调节异常与肥胖机制研究中，已显示出潜在价值。相比传统化学刺激剂，肽类受体激动剂能够在保持生理特异性的同时实现高信噪比的分泌曲线测定，为未来的非侵入性功能测试提供方向。

3. 多肽在影像诊断与术中导航中的应用

与内分泌和消化系统诊断不同，多肽在影像学中的作用并非诱导生理反应，而是作为分子配体，选择性结合于过度表达的细胞受体或特定病理结构，以放射性或荧光信号实现病灶的可视化。受体结合的高特异性、快速组织分布与可控的药代动力学，使多肽成为分子影像诊断中最具代表性的配体类别之一。

神经内分泌肿瘤显像

在所有多肽影像探针中，靶向生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）的制剂最早实现临床常规化。SSTR广泛表达于神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤及某些肺癌类型中，其受体密度高、表型稳定，是理想的分子靶点。

Indium In-111 pentetreotide是首个多肽放射性诊断剂，由八肽结构的生长抑素类似物Octreotide经二乙烯三胺五乙酸（DTPA）螯合¹¹¹In 制得。其通过静脉注射后在SSTR表达细胞上富集，可通过SPECT成像实现神经内分泌肿瘤的定位与分期。该产品的出现确立了受体导向显像（receptor-targeted imaging）的概念。

此后开发的⁶⁸Ga 与⁶⁴Cu 标记衍生物进一步提高了分辨率与操作便利性。

• Dotatate Ga-68和Edotreotide      Ga-68使用环状九肽结构，保留关键的受体结合环，通过DOTA螯合剂连接⁶⁸Ga 实现 PET 成像，显著改善了成像灵敏度与半定量精度（SUV 值测定）。

• Dotatate Cu-64则利用⁶⁴Cu 的较长半衰期（12.7小时），适用于延时扫描及中心放射性合成供应链。

这类放射性标记多肽的共同机制是：通过高亲和力结合SSTR2亚型受体，形成短暂可逆复合物，随后快速清除未结合部分，使病灶信号与背景组织之间的对比度显著提高。它们构成了现代神经内分泌肿瘤诊断的金标准，广泛用于NETs的分级、放疗候选评估（Lutathera适应性匹配）及复发监测。

前列腺癌分子影像

前列腺癌影像学长期依赖解剖结构与代谢信号，而多肽配体引入后，实现了对特定分子靶点的精准描绘。
Flotufolastat F-18是一种基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体的肽类放射性示踪剂。该分子包含九个氨基酸残基，经N-酰化修饰以提高稳定性，连接¹⁸F标记的芳香羧酸基团形成可用于PET的探针。

Flotufolastat通过与PSMA酶的催化域结合，实现前列腺癌细胞及转移灶的高比率富集。在临床应用中，其检测灵敏度表现出了优于传统⁶⁸Ga-PSMA示踪剂的数据，能够在PSA水平低至0.2 ng/mL时识别复发病灶。多肽结构的引入提升了亲和力与体内稳定性，使其在精准分期与放射治疗靶区勾画中发挥核心作用。

术中导航与残留病灶检测

放射性显像之外，荧光标记多肽在术中实时导航中逐渐形成新的应用领域。
Pegulicianine是一种五肽荧光诊断剂，用于乳腺癌手术中检测切缘残留癌组织。其肽链通过N-酰化增强稳定性，结合近红外荧光染料，在酶活跃的肿瘤组织中经特定蛋白酶裂解释放荧光信号，从而在术中实现光学可视化。

该技术路径被称为活化型光学成像（activatable optical imaging），与传统非特异荧光染料不同，只有当肽链被肿瘤特异性酶裂解后信号才被解封，背景噪音极低。Pegulicianine 的批准标志着多肽探针从诊断前影像扩展至术中实时决策支持的阶段。

技术特征与平台趋势

影像学用多肽探针通常具有以下共性：

（1）序列长度多在6–10个氨基酸之间，以便实现环化或位点特异性修饰；

（2）N端封闭结构提高体内稳定性；

（3）与螯合剂（如DOTA、NOTA）或染料（如IRDye800、Cy5.5）通过可控linker连接，减少空间位阻对受体亲和力的影响；

（4）药代半衰期短、非靶向组织清除快，信噪比高。

受生长抑素模型成功经验的启发，类似策略正在被用于开发多靶点或双模态探针，例如同时靶向整合素αvβ3与肿瘤基质的杂合肽，以及可兼容PET与NIR成像的双通道探针。随着放射性标记与光学标记技术趋于融合，多肽探针正成为连接影像诊断与外科治疗的重要媒介。

4. 多肽诊断制剂的未来方向与产业化展望

多肽诊断制剂的发展历程跨越七十余年，其应用从早期的内分泌功能测试，延伸至分子影像与术中导航，形成了涵盖“功能—结构—分布”三种层面的诊断体系。与抗体、核酸或小分子探针相比，多肽在合成可控性、组织扩散速率与药代稳定性方面具有独特优势，使其在需要短时响应、高比信噪比与可重复定量的场景中表现突出。未来的技术演进和产业化方向，正围绕三条主线展开：结构优化、应用边界延伸与监管体系重塑。

结构优化与平台化合成

目前已上市的多肽诊断剂中，约80%为线性短肽，其药效持续时间以分钟计；未来的发展重点将转向序列与构象的可编程化设计。
环化、位点特异性修饰及多价化结构可显著提升受体亲和力与体内稳定性。放射性与荧光探针的结合位点亦趋于模块化，以便实现不同同位素或光谱标签间的通用合成路径。诸如DOTA、NOTA、CB-TE2A等螯合体系已成为放射性肽显像剂的标准结构单元，而PEG、β-丙氨酸和Lys衍生物等柔性连接链被用于调控空间构象与药代特征。
随着固相合成与自动化纯化技术的普及，多肽诊断制剂的结构复杂度与批次一致性不再矛盾，为后续监管标准化奠定了基础。

应用边界的拓展

多肽诊断剂的应用重心正从传统的生理功能评估转向分子影像与术中决策支持。
目前神经内分泌肿瘤的受体显像（⁶⁸Ga-DOTATATE、⁶⁴Cu-DOTATATE）与乳腺癌术中导航（Pegulicianine）已形成成熟商业模式。未来可能的拓展方向包括：

• 多靶点影像探针：将肽链与多配体模块结合，以识别不同受体亚型或肿瘤微环境信号（如整合素αvβ3与纤维连接蛋白复合体），提高组织分辨率。

• 双模态诊断系统：在同一探针中兼容PET与NIR信号，实现术前定位与术中可视化的无缝衔接。

• 功能耦合诊断–治疗体系：部分放射性肽显像剂（如⁶⁸Ga-DOTATATE）已与同源治疗配体（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）配套使用，未来或成为放射性药物研发的主流方向。

相比之下，感染性疾病和神经退行性疾病尚无体内多肽诊断制剂上市，但研究端的进展显示其可行性：抗菌肽在区分感染与炎症中的应用已进入临床早期阶段，而针对Aβ和α-突触核蛋白的肽探针仍处于血脑屏障穿透性验证期。随着分子递送与影像放大技术的改进，这些领域可能成为下一阶段的拓展重点。

展望

从生理功能测试到分子影像，诊断型多肽经历了由生理信号模拟到分子结构识别的转变。其发展逻辑与治疗肽类似：均依赖对受体–配体相互作用的精确控制，但诊断剂更强调瞬时性、安全性与可定量性。
在未来的医学诊断体系中，多肽极有可能成为连接体外生物标志物检测与体内可视化成像的中间层工具，为精准分层诊断和个体化治疗提供化学与工程学支撑。无论是在放射性显像、术中导航，还是在功能性疾病评估中，多肽类制剂都将继续以其结构可塑性和反应可控性，承担“定量化诊断”的核心角色。

附表. FDA批准的上市多肽诊断试剂