紧跟国内形势，攻克疑难IgA肾病

2024/10/12

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免疫系统疾病干燥综合征系统性红斑狼疮肾病综合征幼年特发性关节炎

自身免疫性疾病 (autoimmune disease， AID) 是一类由于自身免疫系统功能障碍而导致多器官、多系统损伤的疾病，常见 AID 包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE) 及干燥综合征(Sjogren's syndrome， SS)等。AID常用药糖皮质激素和免疫抑制剂均可抑制患者免疫功能，长期用药可能引发肥胖 (obesity) 和骨质疏松 (osteoporosis)等，严重影响患者生活质量。近年来，与细胞因子、受体及信号分子相互作用的靶向生物制剂相继问世，对AID疗效均较佳，今天我们一起认识一下IgA肾病和新型生物制剂泰它西普。

什么是IgA肾病？

IgA肾病(IgAN) 指免疫病理显示以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的自身免疫性疾病。IgAN是导致终末期肾病的原因之一，20%-40%的IgAN患者在出现首次临床表现后的10-20年内发生终末期肾病 (ESRD)。IgAN临床表现及病理均多种、多样，其致病机制较复杂，发病机制目前尚未完全阐明，其中B细胞的异常活化发挥了重要作用。早期CD20+B细胞产生少量抗体［半乳糖缺陷型IgA1(GD-IgA1)］，异常升高的血清Gd-IgA1水平和特异性抗聚糖抗体形成免疫复合物，并沉积于肾组织中，导致系膜细胞、细胞外基质增殖，细胞因子、趋化因子分泌，局部补体旁路通路激活，会引发肾损伤，最终导致肾功能丧失和ESRD，故Gd-IgA1 是发病的核心。

研究发现，IgAN患者肾小球系膜 IgA沉积密度和血清 IgA1水平与血清B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）水平呈正相关，A增殖诱导配体(A proliferationinducing ligand，APRIL) 与血清Gd-IgA1水平和疾病严重程度相关， BAFF和APRIL)是维持体液免疫的关键因素，BAFF调节未成熟B细胞的分化和成熟，而 APRIL调节长寿浆细胞抗体分泌。进一步表明BAFF、APRIL可能是Gd-IgA1产生的诱因。

目前，IgAN 的支持性治疗包括血压管理、生活方式的改变、肾素-血管紧张素抑制剂及高危患者的类固醇类药物等。在一项针对 IgAN 患者的Ⅱ期临床研究中，泰它西普组血清 IgA、IgG 及 IgM 水平持续降低，提示泰它西普可显著降低 IgAN 患者的蛋白尿水平。

了解新型药物泰它西普

泰它西普（Telitacicept）是通过重组 DNA 技术将钙调和亲环素配基相互作用分子（transmembrane activator and cyclophilin ligand antigen, TACI）的胞外特定的可溶部分与人IgG1 Fc段融合的蛋白，其中TACI受体对Blys、APRIL都有很强的亲和力，泰它西普具有APRIL + BLys双靶点作用，可以阻断BLys和APRIL与其细胞膜受体之间的相互作用，通过阻断Blys，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，有助于控制未来病情发展，通过阻断APRIL，抑制成熟 B 细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动，实现多阶段抑制B细胞成熟与分化。

泰它西普通过阻断BLys，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，通过阻断APRIL，抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响浆细胞自身抗体的分泌，为治疗 IgAN 提供依据。泰它西普治疗 IgANⅡ期研究发布于 2021 ASN 年会，该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照实验，将接受优化治疗仍面临高进展风险的 44 例 IgAN 患者按 1∶1∶1 的比例随机接受泰它西普（160 mg，1 次/周、泰它西普 240 mg，1 次/周）及安慰剂治疗，结果显示：用药 24 周后泰它西普 240 mg 组受试者 24 h 尿蛋白平均水平较基线下降了 49%，差异有统计学意义；泰它西普160 mg 组受试者的平均 24 h 尿蛋白水平较基线下降了 25%，但差异无统计学意义。泰它西普对 IgAN也许有较好的疗效，可能为治疗疑难IgAN提供新的治疗方案。

泰它西普安全性与耐药性

泰它西普降低患者血清免疫球蛋白水平和外周血淋巴细胞计数（CD19+B 细胞和IgD+B 细胞），感染是其最常见的不良反应。一项首次在人体内进行的泰它西普单剂量增加研究已在28例中国类风湿性关节炎患者中完成，结果表明，泰它西普在皮下剂量高达540 mg时具有相对较好的安全性和耐受性，仅见轻度感染和短暂的注射部位反应。有研究已经证明 APRIL + BLys双靶点治疗在健康人群中具有良好的安全性和耐受性。泰它西普治疗 IgA 肾病Ⅱ期研究提示，泰它西普组与安慰剂组用药后不良反应相近，均为轻、中度，无重度不良反应事件。

未来临床新希望

目前泰它西普已在中国上市，与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病（例如：抗 ds-DNA 抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥ 8）活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。泰它西普在 IgA 肾病中的Ⅱ期研究已结束，Ⅲ期已开始。此外，泰它西普在视神经脊髓炎疾病和类风湿关节炎的试验目前进入了Ⅲ期研究。泰它西普为皮下注射，使用方便，半衰期11.8 d，1次/周，剂量方便调整。泰它西普在 IgA 及 LN 中有良好的应用前景，其为临床治疗自身免疫相关性肾病提供了新的思路和方向。