礼来火速回应FDA！Foundayo ACHIEVE-4试验数据出炉

4月1日，礼来全球首创口服小分子GLP-1受体激动剂Foundayo（orforglipron）凭借局长国家优先审评券（CNPV）50天极速获批，用于肥胖/超重管理，同时FDA在批准函中明确提出心血管结局、肝损伤、胃安全、哺乳期暴露四大核心上市后要求。此外，还需建立甲状腺髓样癌监测，妊娠/儿科用药登记等，持续监测长期安全性。上市仅14天突遭FDA留作业？礼来GLP-1会栽在致命肝损伤上吗？

4月16日，仅隔15天，礼来重磅公布迄今规模最大、周期最长的3期ACHIEVE-4研究积极结果。并宣告计划在第二季度末向美国食品药品监督管理局提交Foundayo用于2型糖尿病治疗的申请。

ACHIEVE-4回答了什么问题？

从研究设计来看，ACHIEVE-4的核心任务是评估Foundayo与甘精胰岛素相比，在患有2型糖尿病且伴有肥胖或超重（BMI≥25kg/m²）、且心血管事件风险增高的成人患者中的疗效和安全性。

研究纳入超过2700名合并肥胖或超重且心血管风险升高的2型糖尿病患者，主要终点是在重大不良心血管事件（MACE-4）上实现相对于甘精胰岛素的非劣。结果显示：

MACE-4风险比为0.84（95% CI: 0.59–1.20），达到了非劣效标准，但并未显示统计学上的优效性；MACE-3同样呈现风险下降趋势，但置信区间仍跨越1。

这意味着，这项研究最重要的结论并不是“降低心血管风险”，而是“没有增加风险”。对于一款计划拓展至糖尿病适应症的GLP-1类药物来说，这一结论是必要条件，但并不是充分条件。

在代谢指标方面，Foundayo组A1C下降1.6%，体重下降8.8%，而甘精胰岛素组分别为1.0%下降和1.7%增加。相关血脂和炎症指标也有改善。

这些结果与GLP-1类药物的已知作用机制一致，说明该药在降糖和减重方面具备可预期的药理效应，但并未显著偏离同类药物的整体表现区间。

关于全因死亡风险下降57%的结果，则需要更加谨慎地理解。

由于该分析未进行多重性校正，其统计学解释空间较大，不能作为确定性结论使用。更合理的做法是，将其视为需要进一步验证的信号，而非已经成立的临床证据。

（图片来源：礼来新闻稿）

要理解ACHIEVE-4的意义，需要回到FDA在4月1日发出的批准函，其中，ACHIEVE-4被单独列为一项正式要求（编号4977-7），FDA要求礼来完成该试验，并在最终报告中提交：经裁定的MACE事件结果、药物性肝损伤（DILI）评估、包括Hy’s Law分析、肝酶和胆红素变化表、以及所有潜在严重肝损伤病例的详细个案报告等。

FDA给出的时间节点也非常明确：试验完成时间为2026年4月，最终临床研究报告需在2026年7月提交。

从这一角度看，ACHIEVE-4不仅是礼来推进糖尿病适应症申报的基础研究，也是FDA在批准肥胖适应症时要求补充的核心安全性证据。

因此，本次积极结果的公布，本质上是对监管要求的阶段性回应，而不是开发流程的终点：

首先，在儿科人群方面，FDA豁免了6岁以下儿童的研究要求，但要求礼来完成6岁以上儿童和青少年的长期临床试验（12-18岁研究最终报告2028年12月，6-12岁研究最终报告2032年2月），并建立一个持续至少10年的疾病登记系统，用于跟踪儿童用药后的生长发育、安全性以及相关并发症，该登记系统的最终报告时间被安排在2039年。