【文献速递】匹妥布替尼治疗R/R MZL：BRUIN Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果

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05/18

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BTK 边缘区淋巴瘤

摘要

边缘区淋巴瘤（MZL）是一类惰性B细胞恶性肿瘤，病程呈缓解-复发模式。针对全身性疾病的常用一线治疗包括抗CD20单抗单药或联合化疗，二线及以后治疗可选择共价BTK抑制剂（cBTKi）。然而，复发/难治性（R/R）MZL的治疗仍具挑战。匹妥布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）BTK抑制剂，在包括cBTKi经治患者在内的预后不良B细胞恶性肿瘤中显示出良好的疗效和耐受性。本文报告了BRUIN Ⅰ/Ⅱ期研究中匹妥布替尼在MZL患者中的安全性和有效性结果。

前言

MZL约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%，主要包括黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（EMZL，约2/3）、脾MZL（SMZL，约20%）和淋巴结MZL（NMZL，<10%）。尽管多数患者可通过一线免疫化疗获得良好控制，但大多数最终会复发，后续治疗选择有限。

近年来，cBTKi（如伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼）在R/R MZL中显示出一定疗效，总缓解率（ORR）为48%~74%，但耐药（如BTK C481突变）或不耐受问题突出。CAR-T细胞疗法虽可带来持久缓解，但可及性差，尤其在cBTKi经治患者中数据缺乏。因此，仍需探索新的治疗选择。

匹妥布替尼作为一种非共价BTKi，可抑制野生型和C481突变型BTK，每日一次口服，具有良好的药代动力学和安全性。本文报告其在BRUIN研究中MZL队列的疗效和安全性结果。

研究方法

研究设计：Ⅰ/Ⅱ期、多中心、开放标签、单臂研究（BRUIN，NCT03740529）。
患者人群：R/R MZL，年龄≥18岁，ECOG 0~2分，无既往治疗线数限制，允许cBTKi经治患者入组。
给药方案：Ⅰ期探索25~300 mg每日一次，确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为200 mg每日一次。28天为一个周期，治疗直至进展、毒性或患者/医生决定停药。
主要终点：ORR（Lugano 2014标准）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性评估。

研究结果

患者基线特征

共有36例患者被纳入MZL队列。患者基线及疾病特征详见表1。患者中位年龄为68岁（范围：22-83岁）。超过半数为女性（56%，20例），中位既往全身治疗线数为3线（范围：2-10线）。大多数患者为NMZL亚型（47%，17例），其次为SMZL（36%，13例）和EMZL（17%，6例）。入组时，超过半数的患者属于高MALT-IPI风险组（53%，19例），10例（28%）为中危组，1例（3%）为低危组，6例（17%）数据缺失。基线乳酸脱氢酶升高的患者有15例（42%），血红蛋白<12 g/dL的患者有29例（81%）。所有36例MZL患者均曾接受过抗CD20抗体治疗，31例（86%）患者接受过既往化疗。在26例（72%）接受过既往cBTKi治疗的MZL患者中，20例（77%）因疾病进展停药，6例（23%）因毒性/其他原因停药。

表1

疗效分析

所有MZL患者的ORR为55.6%（95% CI，38.1-72.1）（图1），其中包含3例（8.3%）完全缓解（CR）和17例（47.2%）部分缓解（PR）（表2）。EMZL、NMZL和SMZL患者的ORR分别为66.7%（4/6，95% CI，22.3-95.7）、64.7%（11/17，95% CI，38.3-85.8）和38.5%（5/13，95% CI，13.9-68.4）。既往接受过cBTKi治疗的MZL患者ORR为53.8%（14/26，95% CI，33.4-73.4）。因疾病进展而停用既往cBTKi治疗的患者ORR为45.0%（9/20，95% CI，23.1-68.5），因毒性/其他原因停药的患者ORR为83.3%（5/6，95% CI，35.9-99.6）（图1）。

图1

表2

如瀑布图（图2）所示，在具有基线和治疗后肿瘤评估的患者中（n=29），79.3%（n=23）的患者肿瘤直径乘积之和较基线有所减小，且在cBTKi初治患者（77.8%；7/9）和既往接受过cBTKi治疗的患者（80%；16/20）中观察到了相似的减小幅度（图2）。

图2

在获得缓解的患者中，中位至缓解时间为1.9个月（范围：1.6-19.3），这与首次缓解评估的时间点相对应。中位DOR为17.8个月（95% CI，7.4~不可估计），中位随访时间为25.8个月。24个月DOR率为46.6%（95% CI，22.3-67.9）（图3A）。在既往接受过cBTKi治疗的患者中（14例），中位DOR为9.1个月（95% CI，3.8至不可估计）（图4A）。

图3

图4

整个队列的中位PFS为16.6个月（95% CI，9.0-22.1），中位随访时间为27.7个月，24个月PFS率为32.3%（95% CI，16.3-49.5）（图3B）。EMZL、NMZL和SMZL亚型的中位PFS分别为不可估计（95% CI，7.43~不可估计）、11.1个月（95% CI，4.0~不可估计）和16.6个月（95% CI，1.9~22.1）。既往接受过cBTKi治疗的患者中位PFS为10.8个月（95% CI，5.9~19.4）（图4B）。对于因疾病进展（20例患者）和毒性/其他原因（6例患者）而停用既往cBTKi治疗的患者，中位PFS分别为9.17个月（95% CI，5.32~16.59）和19.38个月（95% CI，8.97~不可估计）。

整个队列的中位OS为不可估计（95% CI，29.5~不可估计），中位随访时间为32.4个月。24个月OS率为77.0%（95% CI，59.3~87.8；图3C）。在既往接受过cBTKi治疗的患者中，中位OS同样为不可估计（95% CI，29.5~不可估计）（图4C）。

安全性

中位治疗时间为15.4个月（范围：1.1~61.6个月），数据截止时仍有8例（22.2%）患者在接受匹妥布替尼治疗。数据截止时，有15例（41.7%）患者提前终止了研究，6例（16.7%）患者完成了研究随访。

有35例患者（97.2%）发生了治疗中出现的不良事件。最常见的TEAE、治疗相关AE及关注AE见表3。无论是否与治疗相关，最常见的任意级别TEAE为腹泻（44.4%，16例）、乏力（33.3%，12例）、中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（36.1%，13例）、贫血（33.3%，12例）和呼吸困难（30.6%，11例）。23例（63.9%）MZL患者发生了≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（33.3%，12例）、贫血（16.7%，6例）、感染（13.9%，5例）和血小板计数降低（11.1%，4例）。

表3

共有4例（11.1%）患者发生了需要降低剂量的AE，4例（11.1%）患者因AE停止治疗。两例（5.6%）患者因治疗相关AE停用匹妥布替尼（1例为腹泻，另1例为中性粒细胞减少症和血小板计数降低），这两例患者均未接受过既往BTKi治疗。因无关AE停药的两例患者均曾接受过既往BTKi治疗，且均因疾病进展而停用既往BTKi。未观察到致死性TEAE。

与cBTKi治疗常相关的AE，如任何级别的出血/血肿、关节痛、皮疹和瘀伤，发生率分别为13.9%（5例）、19.4%（7例）、27.8%（10例）和30.6%（11例）。未观察到≥3级的出血/血肿、关节痛、皮疹和瘀伤。任何级别的高血压（8.3%，3例）不常见。未观察到房颤/房扑。

结论

匹妥布替尼作为一种首创的非共价（可逆）BTK抑制剂，在重度经治的R/R MZL患者中，包括既往接受过cBTKi治疗的患者，均显示出有前景的疗效和良好的耐受性，停药率低。匹妥布替尼单药为cBTKi经治后的R/R MZL患者提供了一种有价值的、不含化疗的治疗选择。目前正在开展匹妥布替尼联合利妥昔单抗在初治MZL中的Ⅱ期研究（PIONEER-MZL），以进一步探索其在更前线治疗中的潜力。

参考文献：

Krish Patel, Julie M. Vose, Sunita D. Nasta, Jennifer R. Brown, Kami J. Maddocks, Jennifer A. Woyach, Nirav N. Shah, Bita Fakhri, Benoit Tessoulin, Shuo Ma, Deepa Jagadeesh, Ewa Lech-Maranda, Catherine C. Coombs, Manish R. Patel, Joanna M. Rhodes, Chaitra Ujjani, Marc S. Hoffmann, Chan Y. Cheah, Talha Munir, David Lewis, Lydia Scarfò, Toby A. Eyre, Alvaro Alencar, Jonathon B. Cohen, Andrew D. Zelenetz, Donald E. Tsai, Mei Li, Yuanyuan Bian, Paolo Abada, Minna Balbas, Pier Luigi Zinzani; Pirtobrutinib, a highly selective, noncovalent (reversible) BTKi in R/R marginal zone lymphoma: phase 1/2 BRUIN study. Blood Adv 2026; 10 (7): 2441–2451. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025017489