有望功能性治愈！全球首个进入临床的乙肝体内基因编辑疗法来了；Nature Medicine重磅！司美格鲁肽对慢性肾病有效

C3肾小球病（C3G） 是一种免疫系统疾病，主要特征是肾脏的肾小球中大量沉积补体C3蛋白。这会导致肾脏炎症，并可能损害肾功能。C3G的病因复杂，治疗主要针对其病理生理过程，FDA尚未批准任何专门用于治疗C3G的药物。

2024年10月27日，诺华公布了3期APPEAR-C3G研究的数据。结果显示，接受口服Fabhalta（iptacopan）治疗的C3G患者在12个月时蛋白尿持续减少，且在治疗14天时即已显现此效果。据悉，Fabhalta有望成为首个获FDA批准用于C3G治疗的药物。

Fabhalta是一款口服选择性替代补体途径因子B抑制剂，通过特异性抑制替代补体途径因子B的活性，从而阻断补体级联反应的过度激活。该药物在治疗补体介导的疾病方面展现出巨大的潜力。此前已被FDA批准用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）。

图片来源：Novartis

遗传性血管水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为反复发作的、无瘙痒的皮下和黏膜深层肿胀，常发生在面部、四肢、肠道和呼吸道。HAE与血浆前激肽释放酶（KLKB1）基因突变密切相关，导致缓激肽生成过多，增加血管通透性，从而引发水肿。

2024年10月24日，诺奖得主Jennifer Doudna创立的Intellia Therapeutics公司宣布，其在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002用于治疗HAE患者的1/2期临床试验第2期部分取得积极数据。结果显示，单次输注50毫克NTLA-2002，在第5至16周期间，患者的平均每月HAE发作率相比安慰剂减少了81%。

NTLA-2002是一种体内CRISPR基因编辑创新疗法。该疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）将编码CRISPR-Cas9系统的mRNA递送到患者体内，靶向并切割KLKB1的基因。通过失活KLKB1基因，NTLA-2002能够永久性降低血浆中激肽释放酶的活性，从而从根本上阻止HAE发作。

图片来源：Intellia Therapeutics

胰腺癌是高度致命的癌症，患者多在晚期确诊且对标准化疗的耐药性高。最常见的胰腺癌类型是胰腺导管腺癌（PDAC），占所有胰腺癌病例约92%。PDAC对RAS基因突变高度依赖，超90%的患者带有该突变。

2024年10月25日，Revolution Medicines宣布其KRAS G12D靶向共价抑制剂RMC-9805在接受过治疗的PDAC患者中显示出初步积极效果。数据显示，在推荐剂量下，客观缓解率达30%，疾病控制率达80%。RMC-9805在不同剂量水平上展现出良好的安全性和耐受性，常见的不良反应为短暂轻微的胃肠不适和皮疹，均为1级。

RMC-9805是一种口服的KRAS G12D突变选择性共价抑制剂。KRAS G12D突变在胰腺导管腺癌中十分常见，会导致细胞失控生长并引发癌症。RMC-9805通过与KRAS G12D蛋白形成共价键，抑制其活性，从而阻止癌细胞的生长和分裂。

全球约有3亿人感染慢性乙型肝炎（HBV），该病毒可导致严重肝脏疾病，15%至40%的感染者可能发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。“功能性治愈”是当前乙肝治疗的一大重点方向，即将病毒水平压低到无法检测，使患者能依靠自身免疫力控制病情，无需持续用药。

2024年10月24日，Precision BioSciences公司宣布其在研体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请已获得摩尔多瓦监管单位批准。PBGENE-HBV旨在通过消除HBV的共价闭合环状DNA并灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，实现慢性乙型肝炎的功能性治愈。据悉，PBGENE-HBV是首个进入临床阶段的靶向HBV的体内基因编辑疗法。

PBGENE-HBV是基于Precision BioSciences公司专有的ARCUS基因编辑平台开发而来的，该疗法通过脂质纳米颗粒将编码ARCUS核酸酶的mRNA递送到肝脏。在HBV感染的肝细胞中，ARCUS核酸酶能特异性切割HBV DNA中高度保守的序列，从而在消除共价闭合环状DNA并灭活整合入细胞DNA中的HBV基因。

2022年6月，FDA批准了减肥药司美格鲁肽（Semaglutide），使其迅速受到全球关注。近年来，司美格鲁肽的应用并未止步于减肥，它还被发现具有保护心血管健康、降低癌症和阿尔茨海默病的风险，帮助戒酒等效果。

2024年10月25日，来自格罗宁根大学的研究团队在Nature Medicine上发表了题为：Semaglutide in patients with overweight or obesity and chronic kidney disease without diabetes: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial 的研究论文。

研究团队探讨了司美格鲁肽对肥胖或超重且无糖尿病的慢性肾病患者的影响。随机双盲试验结果显示，司美格鲁肽显著降低了患者尿液中的蛋白质含量、肾脏炎症和血压，并减少了33%的心力衰竭关键指标，同时体重减轻约10%。这是首次证实这种流行的减肥药物对慢性肾病有效。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-03327-6

基因编辑技术为精准治疗遗传疾病提供了希望，但在特定细胞类型的基因编辑中仍面临挑战。顺式调控元件（CREs）在基因表达调控中发挥关键作用，但现有CREs数量有限且序列复杂。因此，急需开发高效的方法挖掘新CREs，以实现精准调控，推动基因治疗等领域的发展。

2024年10月23日，来自博德研究所、杰克森实验室、耶鲁大学医学院等机构的研究团队在Nature上合作发表了题为：Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements的研究论文。

研究团队利用人工智能开发了一种全新的方法，可以精确设计出具有特定功能的CRE。通过分析大量基因组数据，人工智能模型学习了CRE序列的“语法”，并生成了数千个全新的CRE序列，这些序列能够在特定的细胞类型中高效激活基因，而在其他细胞类型中保持沉默。该研究为基因治疗提供了新的可能性。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08070-z

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自身免疫性疾病，通常与肿瘤相关，主要影响神经-肌肉接头的突触前膜，LEMS的典型症状包括进行性肌无力、上眼睑下垂和吞咽困难。有研究表明，抗CD19 CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中显示出良好效果，为LEMS的治疗提供了新的希望。

2024年10月23日，来自德国耶拿大学附属医院的研究团队在Cell Reports Medicine上发表了题为：Anti-CD19 CAR-T cells are effective in severe idiopathic Lambert-Eaton myasthenic syndrome 的研究论文。

研究团队报告了一名LEMS患者接受抗CD19 CAR-T疗法KYV-101的治疗结果。经过三个月的治疗，患者的临床症状显著改善，行走距离增加了8倍。CAR-T细胞的输注导致CD4⁺ CAR-T细胞扩增，并降低了致病性VGCC抗体的滴度。这表明抗CD19 CAR-T细胞疗法为LEMS患者提供了一种有前景的治疗选择。

图片来源：Cell Reports Medicine

论文链接：

DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101794

胰岛素的发现与应用是医学史上的里程碑事件。从1921年首次分离纯化胰岛素，到次年即应用于临床治疗糖尿病，胰岛素的迅速转化为临床实践彰显了其在医学领域的革命性意义。然而，一百年来，人们对胰岛素的研究从未止步，新的突破仍不断涌现。

2024年10月16日，来自诺和诺德的研究团队在Nature上发表了题为：Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia的研究论文。

研究团队开发了一种新型“聪明”胰岛素NNC2215，能够根据血糖水平自动调节活性。NNC2215通过结合糖苷和大环分子形成开关，在低血糖时抑制活性，在高血糖时增强降糖效果。在大鼠和猪模型中，NNC2215表现出良好的降糖效果，并且不会导致低血糖，具有每日一次给药的潜力。

图片来源：Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3

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