张锋团队打造“迷你基因工具”，单次注射可抑制基因表达6个月；减重效果高出司美格鲁肽50%！替尔泊肽3期试验结果公布

Tirzepatide（替尔泊肽）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素，这种双重作用机制使得Tirzepatide在治疗2型糖尿病和肥胖方面具有独特的优势。

2025年5月12日，礼来公司公布了SURMOUNT-5试验的详细结果。这项头对头研究评估了替尔泊肽与司美格鲁肽在无糖尿病的超重或肥胖成人中的疗效与安全性，超重者须合并至少一种并发症。该研究结果同步发表在NEJM上。

试验结果显示，替尔泊肽实现平均减重20.2%，显著优于司美格鲁肽的13.7%，相对减重效果高出约1.47倍。在关键次要终点方面，64.6%的替尔泊肽组受试者体重减轻≥15%，远高于司美格鲁肽组的40.1%；腰围减少也更显著（18.4 cm vs. 13.0 cm）。

图片来源：Eli Lilly and Company

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，其中超过70%的患者在确诊时为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。这一类型的肿瘤局限于膀胱内壁表层组织，尚未侵入肌层，因而被视为膀胱癌的早期阶段。尽管NMIBC总体预后较好，但其复发率和进展率仍不容忽视。

2025年5月9日，阿斯利康公司宣布，其PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）在3期临床试验中取得积极顶线结果。试验显示，Imfinzi联合标准卡介苗（BCG）疗法可显著延长高风险NMIBC患者的无病生存期（DFS）。详细结果将于后续医学会议公布，并提交监管机构审议。

Imfinzi是一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1及抗原呈递细胞上的CD80结合，打破肿瘤的免疫逃逸机制。BCG是NMIBC的标准免疫疗法，依赖局部免疫激活抑制复发，Imfinzi的加入有望增强免疫反应、改善治疗耐受问题。

图片来源：AstraZeneca

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种在某些乳腺癌细胞表面异常高表达的蛋白，参与肿瘤的生长和扩散，其中约15%～20%的患者为HER2阳性乳腺癌。

2025年5月7日，第一三共和阿斯利康联合宣布，在针对高危HER2阳性早期乳腺癌的DESTINY-Breast11研究中，术前接受Enhertu联合THP（紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗的患者，其病理完全缓解率（pCR）显著提高，并具有临床意义。

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法，基于第一三共的DXd技术平台。该药由靶向HER2的单克隆抗体与拓扑异构酶1抑制剂通过可裂解连接子结合而成。该药已在六项针对不同亚型和分期乳腺癌的 III 期临床试验中展现出疗效改善，包括一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。

图片来源：AstraZeneca

基因编辑技术近年来快速发展，正从实验室走向临床应用，特别是在治疗遗传性疾病方面展现出巨大潜力。目前，体内基因编辑疗法成为研究重点之一，其特点是在患者体内直接递送编辑工具，绕过体外操作，提高治疗效率。

2025年5月7日，CRISPR Therapeutics公布其在研的体内肝脏基因编辑疗法CTX310在1期临床试验中取得积极结果。该疗法靶向ANGPTL3基因，针对多类血脂异常患者，单次给药后可显著降低ANGPTL3、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。在高剂量组中，部分患者TG和LDL-C降幅超80%。

ANGPTL3是一种在肝脏中产生的蛋白质，在调节血脂代谢中发挥着关键作用。CTX310通过精确地靶向和编辑肝脏细胞中的 ANGPTL3 基因，使其功能失活，从而达到降低 ANGPTL3 蛋白水平，并最终显著降低患者的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。

图片来源：CRISPR Therapeutics

基因编辑技术的快速发展为疾病治疗提供了前所未有的可能性，尤其是针对遗传性疾病和慢性疾病的长期治疗。然而，现有的基因编辑工具，如CRISPR-Cas9，尽管在精准编辑方面取得了显著进展，但在体内持久性和精准控制方面仍面临挑战。

2025年5月7日，张锋团队在Nature Biotechnology上发表了题为：Evolution-guided protein design of IscB for persistent epigenome editing in vivo的研究论文。

研究团队开发出了紧凑型基因编辑工具NovaIscB，并构建了表观基因组调控系统OMEGAoff。该系统可通过单个AAV递送，实现对目标基因的长期沉默。在小鼠实验中，单次注射即可抑制Pcsk9表达长达6个月，显著降低胆固醇水平，且无明显毒性，为慢性病提供了持久、安全的治疗新策略。

图片来源：Nature Biotechnology

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41587-025-02655-3

脑雾是一种常见但复杂的认知障碍，表现为注意力不集中、记忆力减退和思维迟缓。它对患者的生活质量有显著影响，尤其在癌症治疗，特别是CAR-T疗法中较为常见。尽管症状通常较轻微，但脑雾仍引起了广泛关注，成为癌症治疗研究中的重要课题。

2025年5月12日，来自斯坦福大学的研究团队在Cell上发表了题为：Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice的研究论文。

研究团队揭示了CAR-T疗法引发“脑雾”副作用的神经机制。CAR-T疗法通过引发神经炎症，破坏少突胶质细胞的髓鞘形成，影响神经信号传导和新生，导致认知功能障碍。实验中，小鼠接受CAR-T治疗后普遍出现认知问题，如记忆力减退和迷失方向。研究还提出了可能的治疗策略，如使用CSF1R抑制剂或抑制CCL11信号通路，初步人类样本数据支持这一机制。

图片来源：Cell

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041

要全面解析大脑神经网络，科学家需要在纳米尺度下同时看清神经元的连接结构与分子身份。然而，现有技术各有短板：电子显微镜虽具超高分辨率，却难以识别分子组成；光学显微镜能标记特定分子，但分辨率不足，难以描绘复杂的神经网络。

2025年5月7日，来自奥地利科学技术研究所以及谷歌研究院的研究团队在Nature上发表了题为：Light-microscopy-based connectomic reconstruction of mammalian brain tissue的研究论文。

研究团队开发了一种名为LICONN的新型连接组学技术。该方法结合组织膨胀与深度学习分析，使脑组织在不损伤结构的情况下放大16倍，从而实现了在标准光学显微镜下精确识别神经元之间的单个突触连接。研究团队借此构建了分辨率达20纳米的神经网络3D图谱，为高效、低成本地解析大脑结构提供了全新手段，有望加速全球连接组学研究的普及与发展。

图片来源：Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08985-1

为满足人们对甜味的偏好，又避免过量摄糖带来的健康风险，各类人造甜味剂应运而生。它们通过激活由Tas1R2和Tas1R3组成的G蛋白偶联受体，使人产生甜味感知。然而，甜味受体的三维精确结构始终未被解析，限制了我们对甜味识别机制的理解，也阻碍了更优质甜味剂的设计。

2025年5月7日，来自哥伦比亚大学的研究团队在Cell上发表了题为：The structure of human sweetness的研究论文。

研究团队首次以2.8埃的分辨率解析了人类甜味受体的三维结构，揭示其与常见人造甜味剂（如阿斯巴甜和三氯蔗糖）的结合机制。研究通过冷冻电镜技术捕捉了由Tas1R2和Tas1R3组成的甜味受体异源二聚体结构，明确了关键结合位点，为理解不同甜味分子如何激活受体提供了结构依据。该成果不仅有助于开发更高效的人造甜味剂，也可能为研究糖尿病等代谢疾病提供新线索。

图片来源：Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.021.

  参考文献