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新药进展 | 治疗复发/难治性淋巴瘤或晚期实体瘤化药1类新药GCJ490-A片获批进入临床研究

中国科学院上海药物研究所

2025/05/21

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乳腺癌肺癌晚期实体瘤胃癌结肠癌

2025年5月16日，由中国科学院上海药物研究所、烟台新药创制山东省实验室和烟台药物研究所联合申报的化药1类新药GCJ490-A片获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，获准开展治疗复发/难治性淋巴瘤或晚期实体瘤的I期临床试验。

GCJ490-A由南发俊课题组、陈奕课题组、丁健课题组、李佳课题组以及李亚平课题组联合研发。南发俊课题组针对HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物通常表现出严重的脱靶毒性和对实体瘤的低敏感性问题，以海洋天然产物Largazole为先导化合物，通过系统构效关系研究和组织分布导向性策略，成功开发出具有实体组织特异性分布的候选药物GCJ490-A；李佳课题组开展了体外药效学评价，陈奕课题组和丁健课题组完成了体内外药效学评价及适应症探索；李亚平课题组通过递药技术，解决了GCJ490-A的溶出度和生物利用度难题。

临床前研究结果显示，GCJ490-A是一个强效的HDAC抑制剂，主要抑制HDAC1/2/3/6/8/10/11，其半数抑制浓度（IC₅₀）介于2.0-100.0 nM之间，对IIa类HDAC无抑制作用；在细胞水平上，GCJ490-A可显著抑制人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等多种恶性肿瘤细胞的体外增殖，IC₅₀低至纳摩尔水平；药代动力学研究显示，GCJ490-A在肠、肺等实体组织具有明显的富集特性，为其组织靶向性提供了依据；动物实验结果显示，该药物不仅能有效抑制人淋巴瘤、结直肠癌裸小鼠异种移植瘤以及人乳腺癌PDX移植瘤的生长，在化合物诱导的小鼠自发性结肠癌模型中亦表现出显著的肿瘤生成抑制作用且耐受性良好；此外，GCJ490-A与表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂吉非替尼（Gefitinib）联用对人肺癌（吉非替尼原发耐药和获得性耐药）裸小鼠皮下移植瘤的生长具有协同抑制作用。该候选药物临床试验的获批，有望为复发/难治性淋巴瘤患者提供新的治疗选择，其独特的组织分布特性和表观遗传作用机制，也为晚期实体瘤联合用药提供了新的治疗策略。

GCJ490-A的研发得到了上海药物所药物代谢研究中心陈笑艳研究员、科研与新药推进处以及浙江大学安评中心的大力支持。

该项目曾获得烟台新药创制山东省实验室专项项目、中科环渤海（烟台）药物高等研究院自主部署项目的资助。