【速递】口服PCSK9抑制剂两项3期试验达终点

近日，默沙东宣布了三项3期临床试验中前两项的积极结果，这些试验旨在评估Enlicitide的安全性和有效性。Enlicitide是一种在研口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂，正在评估其用于治疗正在接受降脂疗法（包括至少一种他汀类药物）的高脂血症成人患者。CORALreef HeFH和 CORALreef AddOn试验成功达到了其主要终点和所有关键次要终点，表明与安慰剂(CORALreef HeFH)和其他口服非他汀类药物疗法(CORALreef AddOn)相比，Enlicitide在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面具有统计学意义和临床意义的更大优势。两项试验中，不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)发生率均无临床意义的差异。

默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士表示：“我们非常高兴能够提前公布Enlicitide临床开发项目的首批3期结果。如果Enlicitide获得批准，它将成为美国首个上市的口服PCSK9抑制剂。Enlicitide是一种新型大环肽，它有望以每日口服片剂的形式，针对已验证的PCSK9机制，发挥类似抗体的疗效和特异性。我们正全力以赴，致力于让全球患者都能享受到这种口服疗法。”

“动脉粥样硬化性心血管疾病占心血管死亡人数的85%。尽管存在多种治疗选择，但心血管相关死亡仍然是全球死亡的主要原因，并且呈持续上升趋势，”CORALreef HeFH研究首席研究员、贝勒医学院医学教授Christie M. Ballantyne博士表示。“LDL-C是动脉粥样硬化的主要可控风险驱动因素，优先管理LDL-C应成为心血管风险预防的基石。早期干预和强化脂质治疗将使更多患者达到LDL-C目标。”

CORALreef HeFH(NCT05952869)是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Enlicitide与安慰剂相比在患有HeFH的成年人中的安全性和有效性，这些成年人有重大ASCVD事件病史或风险，并且正在接受中强度或高强度他汀类药物治疗（联合或不联合其他降脂疗法）。主要终点是第24周LDL-C相对于基线的平均百分比变化、发生一种或多种不良事件(AE)的参与者人数以及因AE停止研究药物的参与者人数。次要终点包括第52周LDL-C相对于基线的平均百分比变化、第24周非HDL-C、ApoB相对于基线的平均百分比变化和Lp(a)百分比变化。

CORALreef AddOn(NCT06450366)是一项3期随机、双盲、多中心研究，旨在评估Enlicitide与依折麦布、贝哌多酸以及依折麦布和贝哌多酸联合治疗有重大ASCVD事件病史或有重大ASCVD事件风险且正在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。主要终点是第8周LDL-C相对于基线的平均变化百分比。次要终点包括非HDL-C和ApoB相对于基线的平均变化百分比。

Enlicitide是一款在研的口服PCSK9抑制剂，有望成为首个口服PCSK9抑制剂，其生物学机制与目前已获批准的单克隆抗体注射型PCSK9抑制剂相同，但以每日一片的药片形式给药。Enlicitide是一种新型口服大环肽，可与PCSK9结合，并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用。

PCSK9通过调节LDL受体的水平在胆固醇稳态中发挥关键作用，而LDL受体负责细胞吸收胆固醇。使用Enlicitide抑制PCSK9可阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。这会导致细胞表面产生更多LDL受体，从而清除血液中的LDL胆固醇。

2003年，Seidah等人发现了前蛋白转化酶家族的第九个成员PCSK9。同年，在两个法国家庭中发现了两种获得功能突变（GOF）的PCSK9 ，这两例患者临床诊断为常染色体显性高胆固醇血症（ADH），但未检测到LDLR或apoB100基因突变，PCSK9在调节胆固醇代谢方面的作用变得显而易见。

人类PCSK9基因位于1p32.3染色体上，编码一个由692个氨基酸组成的无活性糖蛋白。PCSK9在多种器官中表达，尤其在肝脏、肠道和肾脏，其主要功能是通过复杂的机制降解LDLR，以调节血浆中的LDL清除率。

截止今日，全球大约有7款PCSK9抑制剂获得监管部门批准，用于治疗高脂血症，其中美国FDA批准了3款药物，2款针对PCSK9的单抗，1款针对PCSK9的siRNA。在国内，有4家中国药企的PCSK9单抗获得了批准，他们分别为信达生物、君实生物、康方生物和恒瑞医药。

对于需要长期治疗的慢性疾病来说，给药的便利性对药物的商业价值影响较大。2015年获批上市的PCSK9单抗alirocumab在2024年的全球销售额为7.65亿美元，2021年获批上市的PCSK9 siRNA药物inclisiran在2024年的全球销售额为7.54亿美元，这两款注射药物的给药间隔分别为每两周一次/每四周一次和每六个月一次。凭借超长的给药间隔，inclisiran在上市后的销售额迅速追赶老前辈。

除了单抗、siRNA、肽类这些药物形式，还有其他类型的PCSK9抑制剂，但大都进展不是十分顺利。小分子方面，国内有两家企业曾经进入了临床阶段，分别为西威埃医药的CVI-LM001和嘉越医药的DC-371739，这么多年过去，现在没有进一步消息，目前仅剩下阿斯利康的AZD0780处于3期临床阶段。

体内基因编辑方面，礼来/Verve公司先发产品VERVE-101在2024年由于发现了3级肝酶升高和3级血小板减少等不良事件而终止了临床开发，目前继续推进VERVE-101的升级版本VERVE-102，VERVE-102与VERVE-101相比，通过使用不一样的LNP及使用GalNAc来强化肝靶向。

还有另一款肽类药物，诺和诺德的NNC0385-0434在2024年公布2期临床数据后，公司基于产品组合方面而终止开发。

作为潜在首款口服的PCSK9抑制剂新型大环肽Enlicitide，披荆斩棘地走到今天这个位置，若其临床数据具有一定竞争力，相信凭借其口服的便利性，在上市后或能快速扩展市场份额。

参考资料

1.https://www.merck.com/news/merck-announces-positive-topline-results-from-the-first-two-phase-3-coralreef-trials-evaluating-enlicitide-decanoate-for-the-treatment-of-adults-with-hyperlipidemia/

2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1875213613003434

3.https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-updates-its-pcsk9-program/

4.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00325-X/abstract

免责声明

本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。

本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。