秦叔逵教授：里程碑突破！贝玛妥珠单抗III期研究达OS主要终点，必将重塑晚期胃癌治疗格局！

全球首个胃癌靶向FGFR2b过表达的治疗药物贝玛妥珠单抗国际多中心III期临床试验（FORTITUDE-101研究），即贝玛妥珠单抗联合化疗与单纯化疗头对头比较的研究，在中期分析时即达到主要研究终点OS的预期目标，标志着FGFR2b这一靶点在胃癌治疗中的价值地位被证实，也标志着胃癌通过个体化精准治疗、延长患者OS有了新的突破方向和治疗方案，也正式开启了晚期胃癌FGFR2b精准诊疗之路，胃癌精准治疗格局即将被改写。我们非常期待在不久的医学会议上看到这个研究的详细数据。

众所周知，胃癌是全球常见高发的恶性肿瘤，在东亚地区（中日韩）疾病负担更重，其发病率和死亡率远远高于其他地区，分别约占到全球的60%和58%；特别是晚期患者治疗棘手，效果较差，急需研发上市新的治疗药物和方案，期望大幅度提高疗效，改善生存。

过去在单纯化疗时代，晚期胃癌患者的总生存时间往往不足1年，近年来免疫检查点抑制剂和抗CLDN18.2单抗治疗出现后，生存有所改善，但是仍然徘徊在1年半左右，即胃癌现有的治疗仍然难以突破2年生存瓶颈，亟需找到新的突破口。

已知成纤维细胞生长因子（FGFR）的异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，其中在胃癌主要为FGFR2异常。FGFR2b是FGFR2基因选择性剪接形成的一种蛋白异构体， 多项研究已经发现和证实部分胃癌患者存在有FGFR2b的过表达（IHC检测：任何肿瘤细胞染色为2+/3+）。FORTITUDE-101研究表明：约38%的晚期胃癌患者伴有FGFR2b过表达^[1]。此外FGFR2b过表达与胃癌分化差、淋巴结转移、不良预后和免疫治疗疗效不佳相关。因此，FGFR2b过表达的胃癌患者迫切需要精准的诊断和分子靶向治疗，即亟需针对这一靶点的专属药物“对症治疗”。

贝玛妥珠单抗是一种同类领先（first-in-class）的靶向FGFR2b的人源化IgG1单克隆抗体，可以通过双重作用机制发挥抗肿瘤作用，即高度选择性地抑制FGF配体结合FGFR2b受体，阻断FGFR信号通路；同时，其Fc段经过糖基工程化处理，可以诱导增强的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），进一步发挥抗肿瘤效应。

贝玛妥珠单抗率先在FGFR2b过表达胃癌中开启了有关研究探索。先前完成的全球多中心II期FIGHT研究，首次证实了抗FGFR2b靶向治疗在晚期胃癌一线治疗中的潜力。FIGHT研究共纳入了155例既往未接受过系统治疗的HER2阴性、且FGFR2b过表达阳性不可切除局晚期或转移性胃癌患者，1∶1随机接受贝玛妥珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。其中，东亚人群亚组分析，共纳入了89例来自东亚地区的晚期胃癌患者，占到FIGHT研究入组总人群的57%。我和李进教授分别担任该研究的全球科学指导委员会（SC）成员和中国主要研究者（leading PI），中国团队精诚合作，做出了积极贡献（包括中国大陆27例和中国台湾1例）。

结果显示^[2]，与单纯化疗相比，贝玛妥珠单抗联合化疗显著改善了患者的生存获益，两组的中位无进展生存期（mPFS）分别为9.5个月 vs 7.4个月（HR 0.72），中位总生存期（mOS）分别为19.2个月 vs 13.5个月（HR 0.77）。特别是FGFR2b高表达（≥10%肿瘤细胞FGFR2b染色2+/3+）亚组获益更为明显；mPFS分别为14.0个月 vs 7.3个月（HR 0.43），而mOS分别为24.7个月 vs 11.1个月（HR 0.52）。贝玛妥珠单抗联合治疗使得晚期胃癌患者一线总生存首次突破了2年时间，创造了新的历史记录。令人惊喜的是，东亚患者的疗效更好；FGFR2b（≥10% 2+/3+）患者总生存时间长达30个月，这对于现有治疗手段而言是难以想象的。

在FIGHT研究的基础上，贝玛妥珠单抗又开展了2项联合化疗±免疫治疗的全球多中心III期临床试验，即FORTITUDE-101和FORTITUDE-102研究。分别评估和证明贝玛妥珠单抗联合化疗、以及贝玛妥珠单抗联合免疫药物一线治疗的有效性和安全性。其中，在FORTITUDE-101研究中，中国入组患者约占到全球的40%，同时质控优良，为这项研究做出了重要贡献。我和李进教授分别担任该研究的全球SC成员和中国leading PI，全国有60家中心参加。在此，我和李进教授向全体中国研究者表示感谢与致敬。

如今，FORTITUDE-101研究在中期分析时就已达到OS主要终点，可喜可贺，这为采用贝玛妥珠单抗靶向治疗胃癌FGFR2b过表达人群提供了高级别的循证医学证据，必将正式确立抗FGFR2b靶向治疗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位，改变胃癌现有治疗的策略、格局和结局。FORTITUDE-101研究的具体数据将在国际会议上公布，值得期待。

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