专家说 | 李俊杰教授：小分子TKI序贯治疗，为乳腺癌患者解锁更多治愈可能

李俊杰教授：得益于新药物的不断涌现，乳腺癌的整体预后得到了显著改善。临床数据显示，三阴性乳腺癌通过强化治疗后，无侵袭性疾病生存（IDFS）率可达到90%以上；HER2阳性乳腺癌在多年前的APHINITY研究中也已证实其6年IDFS率能达到90%；而Luminal型乳腺癌在经过严密的复发风险评估与治疗后，同样能达到90%的生存率。正是由于各个亚型疗效的全面提升，乳腺癌如今已进入慢病化的全程管理阶段。

对于早期乳腺癌患者，精准实现临床治愈是核心目标。这要求临床医生将手术、放疗等局部治疗与药物系统治疗进行有机且完美的结合。目前的治疗策略根据分子亚型呈现出明显的个体化特征。对于肿块超过2公分或淋巴结阳性的三阴性及HER2阳性患者，只要具备一定的肿瘤负荷，通常优选新辅助治疗。在成熟的临床中心，针对不同亚型实施个体化策略后，新辅助治疗的疗效极为显著，三阴性乳腺癌的病理学完全缓解（pCR）率可超过65%，HER2阳性乳腺癌则能接近80%，患者在达到极佳的缩瘤效果后再接受完整的手术。相比之下，占乳腺癌总量60%至65%的Luminal型患者，其对新辅助化疗或新辅助内分泌治疗的缩瘤反应通常不够敏感，因此对于具备手术条件的患者，临床上更推荐直接进行手术切除，术后再根据辅助治疗的复发风险评估，给予相应的强化治疗。

在整体治疗布局中，局部治疗与系统性治疗相辅相成。在强有力的系统性药物治疗保障下，外科手术模式正在向微创化、精准化演进，手术范围呈现“越做越小”的趋势。例如，过去需要常规进行腋窝淋巴结清扫的患者，现在可由前哨淋巴结活检替代；部分前哨淋巴结阳性的患者如今也可以免除腋窝清扫；甚至对于某些临床评估淋巴结阴性的特定患者，还可以进一步豁免前哨淋巴结活检。通过新辅助治疗使肿瘤降期，进而实施创伤更小的手术，在确保根治肿瘤的同时提升患者的生活质量，这不仅是当前早期乳腺癌诊疗的核心热点，也是国内外诸多前沿临床研究聚焦开展的主要方向。

李俊杰教授：乳腺癌个体化治疗的关键在于如何科学定义不同分子亚型的复发风险。对于三阴性和HER2阳性乳腺癌，复发风险的评估相对直接明了。临床上只要患者的肿瘤直径超过2公分且伴有淋巴结阳性，即可判定其具有相对较高的复发风险，进而需要匹配全套的系统性药物治疗。相比之下，Luminal型乳腺癌的复发风险分层则更为复杂，主要依赖三套互相独立又彼此融合的评价系统：一是基于临床病理特征的传统评估；二是基于分子水平的多基因检测工具；三则是基于大型临床试验的入组标准来定义的临床高危。在临床实践中，医生需要辩证且宏观地整合这三套系统，以全面评估患者的整体风险。

展望未来，构建一个多模型的预测体系将是临床发展的理想方向。如果能利用人工智能（AI）和前瞻性数据库，结合患者的各项预后指标进行综合分型与测算，就能更直观地指导治疗。总之，复发风险评估依然是临床日常决策中最具核心价值的考量点。值得欣慰的是，目前无论是三阴性、HER2阳性还是Luminal型乳腺癌，各类前沿临床试验都在全面依据多维度的预后分型与风险评估，来持续优化和制定更合理的后续辅助治疗策略。

李俊杰教授：临床上的术后辅助治疗策略主要依据患者是否接受过新辅助治疗，明确地划分为两大版块，并根据不同的分子亚型及复发风险进行精细化管理。第一版块是针对接受过新辅助治疗的患者，其辅助策略完全取决于新辅助治疗后的病理学缓解状态，即是否达到病理学完全缓解（pCR）。对于Luminal型乳腺癌，无论新辅助后是否达到pCR，患者均需接受内分泌联合CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗。对于三阴性和HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗更像是一个筛选手段：若达pCR则预后良好，三阴性术后可豁免化疗，HER2阳性仅需双靶维持；若未达pCR（non-pCR），则需在辅助治疗中选择无交叉耐药、能逆转前方案不敏感状态的方案进行强化。

第二版块是针对直接接受手术切除的患者。其中，Luminal型患者的治疗完全取决于由淋巴结转移情况等决定的整体复发风险，临床常规推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂，新型口服SERD药物也正在临床探索中。对于三阴性乳腺癌，数据表明在传统蒽环序贯紫杉基础上联合铂类是强效方案，已成为中高风险患者的临床标准推荐，同时免疫治疗及ADC药物在辅助阶段的价值也正处于国际前沿探讨中。

对于HER2阳性乳腺癌，传统标准是针对高危患者采用双化疗联合双靶治疗，低危患者选择单化疗联合单靶治疗，如今新型ADC药物的辅助强化地位也备受关注。值得注意的是，在HER2阳性乳腺癌的整个治疗链条中，涵盖了大分子单抗、ADC药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。从晚期乳腺癌的数据来看，当大分子单抗或ADC治疗失败后，引入无交叉耐药且能逆转耐药机制的TKI（如奈拉替尼）能够发挥显著疗效，而这种克服耐药的机制在早期阶段同样非常有效。

鉴于大分子单抗和ADC药物在新辅助和辅助治疗中已积累了可观的数据，一旦早期患者对前线大分子药物不敏感、复发风险较高，或者新辅助治疗后仍有肿瘤残留，小分子TKI在后续辅助强化中的应用便显得十分重要。小分子TKI的强化辅助策略精准聚焦两类中高危人群：一类是接受过ADC、单抗或双靶等新辅助治疗后仍未能达到pCR的患者，其体内残留的肿瘤细胞对术前方案不够敏感，引入TKI进行术后强化辅助治疗；另一类是直接手术切除的高危患者，若伴有较多淋巴结转移且临床评估辅助标准治疗后仍有较高复发风险，则可以借鉴ExteNET^[2-3]等大型临床研究的经验，在标准的单克隆抗体治疗结束之后，序贯使用小分子TKI进行为期一年的强化辅助治疗。目前，针对这两类人群在标准治疗后追加TKI做进一步强化，已经成为临床非常重要且精准的治愈取向。

李俊杰教授：对于早期乳腺癌的临床管理，应当从新辅助与辅助治疗的全程进行宏观考量。在新辅助治疗阶段，核心目标是筛选出最强且最有效的药物，以追求最高的pCR率。通过引入精准化治疗、疗效指导以及风险分层管理，临床上有望将三阴性乳腺癌的pCR率提升至70%，HER2阳性乳腺癌提升至80%甚至更高。在这一过程中，对肿瘤进行深度的分子亚分型，以及利用AI构建疗效预测模型，将发挥重要的辅助作用。同时，针对Luminal型乳腺癌，需深入了解其肿瘤的固有特征，明确其究竟对化疗、ADC、免疫治疗还是内分泌治疗更为敏感，从而选择最优的术前方案以实现快速缩瘤。

进入术后辅助治疗阶段，这里则是众多新药、新理念和新策略的临床战场。对于高危患者，应当通过提供更强的治疗方案来不断改善其预后。而对于相对低危的患者，则应将重点放在提升患者的生活质量上，积极探索降阶梯治疗的可行性。

除了治疗方案的制定，临床上的定期随访、疗效评估以及复发风险的精准预测，同样是保障患者长生存的重要战场。随着临床证据的不断积累，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的价值日益凸显。数据显示，若术后ctDNA检测呈现阳性，患者往往在中位12个月左右就会出现远隔脏器转移。针对这部分高危人群，临床上可以考虑采取更为积极的强化治疗手段以阻断复发，这种基于分子层面的精准复发预测是未来的重要突破口。