MET是一种编码蛋白酪氨酸激酶的原癌基因，其产物是肝细胞生长因子的受体，HGF是一种形态发生性细胞因子，能促进细胞存活、增殖和迁移 。HGF与MET结合后，诱导受体二聚化并发生自磷酸化，从而在胞内域创建多种适配蛋白的结合位点，进而激活下游信号级联反应，在肿瘤发生中发挥核心作用。

MET调控着几条关键的下游通路，这些通路与其他受体酪氨酸激酶共享部分信号模块，但也利用了独特的受体相关适配子和修饰因子。这些通路包括MAPK、PI3K–AKT、STAT和NF-κB信号级联 。MET激活主要通过RAS启动MAPK信号传导，激活的MET直接在其胞内多功能对接位点或通过适配蛋白SHC间接招募GRB2–SOS复合物，使鸟苷酸交换因子SOS激活RAS，随后RAS结合并激活RAF激酶，启动MEK–ERK磷酸化级联，最终导致ERK1/2入核调控细胞周期进程的转录因子。

MET对PI3K的激活可直接或间接通过RAS实现，活化的PI3K生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），将AKT招募至质膜，该过程可被PTEN负向调控。AKT信号通过抑制促凋亡因子BAD和增强MDM2介导的p53降解来促进细胞存活，并激活mTOR刺激蛋白质合成和细胞增殖 。此外，MET诱导的PI3K–AKT和Src信号还能激活IKK激酶复合物，导致IκB磷酸化并被降解，释放NF-κB入核激活促增殖和抗凋亡基因 。磷酸化的MET还能招募并磷酸化STAT3，促进其二聚化和核转位，调控细胞增殖和分化相关基因。

MET的异常激活形式多样，包括MET外显子14跳跃（METex14）突变、MET扩增、MET过表达和MET融合，这些改变在不同肿瘤类型中的发生率各异 。与罕见的原发性MET改变相比，获得性MET扩增和/或过表达是相对常见的现象，并与独特的临床意义和治疗反应相关 。

1. MET扩增

MET扩增源于7号染色体长臂7q31区域的区域性或局灶性拷贝数增加。可通过荧光原位杂交或肿瘤组织或循环游离DNA的下一代测序技术检测，但不同临床试验采用的技术和截断值各不相同。FISH是临床实践和试验中的标准方法，通常将平均每个细胞的MET基因拷贝数≥5定义为MET扩增。然而，该方法不一定能区分多倍体与局灶性MET扩增，这是一个重要局限，因为这两种不同的基因组改变可能具有不同的预后和治疗意义。

原发性MET扩增在实体瘤中很少见，在大多数癌症类型中发生率<5% 。然而，在接受某些靶向治疗后出现的获得性MET扩增则更为常见，在EGFR突变的NSCLC中发生率约为10-25%，在KRAS野生型结直肠癌中高达18% 。这一发现凸显了MET靶向药物在生物标志物驱动的后续治疗中的潜在重要性。

2. MET过表达

MET过表达可通过免疫组化（IHC）识别和评分，通常从0到3+，反映染色强度和阳性肿瘤细胞的比例。MET过表达通常定义为2+或3+的评分。尽管IHC被广泛使用，但其局限性在于缺乏标准化的截断评分和半定量的主观性，导致观察者间存在显著差异。此外，所用抗体的选择也是一个挑战，因为研究中使用了多种不同的单克隆和多克隆产品。

MET过表达是实体瘤中最常见的MET改变形式，其典型发生率从10%到≥80%不等。值得注意的是，在NSCLC中，MET过表达与METex14突变和/或MET扩增的相关性很差，因此不适合作为筛查MET改变的替代工具。

3. MET突变

MET突变可发生在酪氨酸激酶域（TKD）、胞外信号素（SEMA）域或近膜域。TKD突变导致配体非依赖性的MET自磷酸化和下游信号通路的组成性激活，最常见于1型乳头状肾细胞癌，占这些癌症的13-20%。

SEMA域的突变通常损害配体结合、二聚化和激活。N375S是最常见的MET SEMA域改变，在约3-14%的NSCLC中发生。一些数据表明N375S是一个激活突变，但它也可以在没有癌症的个体中被发现，因此其治疗意义尚不明确。

MET外显子14编码近膜域，包括调节性酪氨酸残基Y1003。MET激活后，该残基被自磷酸化，作为E3泛素连接酶CBL的对接位点，随后的CBL介导的MET泛素化导致其内化和最终蛋白酶体降解，这是一种负向自身反馈机制。因此，Y1003的非同义突变或因METex14突变导致的近膜域缺失会损害MET降解，引起MET信号通路的异常激活。METex14突变在NSCLC中罕见但构成一个独特的致癌驱动突变，占这些癌症的3-4%。

4. MET融合

罕见的致癌性MET融合可由多种染色体内或染色体间重排产生。其精确流行率尚未明确，但据报道在高达12%的儿童胶质母细胞瘤和0.5%的胆管癌和肾细胞癌中发生。首个证据是1984年在人骨肉瘤细胞系中发现的TPR-MET融合 。其他报道的致癌性MET融合伴侣包括KIF5B、PTPRZ1、HLA-DRB1、STARD3NL、ST7等。

针对MET异常的治疗策略主要包括MET酪氨酸激酶抑制剂、抗MET单克隆抗体、双特异性抗体和MET靶向的抗体药物偶联物。

1. MET酪氨酸激酶抑制剂

多种MET TKIs已被开发，根据其结合的MET构象可分为I型（结合活性构象）、II型（结合非活性构象）和III型（变构抑制剂）抑制剂。

在NSCLC中，几种不同的MET TKIs，包括两种Ia型（ensartinib和crizotinib）和五种Ib型（capmatinib、tepotinib、savolitinib、gumarontinib和vebreltinib）抑制剂，已在晚期METex14突变型NSCLC患者中进行了测试。

其中，capmatinib、tepotinib和savolitinib已获批准用于治疗晚期METex14突变型NSCLC 。

在结直肠癌和其他实体瘤中，早期试验显示MET TKIs的疗效有限。例如，foretinib和savolitinib在MET驱动的乳头状肾细胞癌中显示出有限的抗肿瘤活性（ORR<20%）。

Savolitinib在先前治疗的、cfDNA中检测到MET扩增的晚期CRC患者中无效（ORR为0%） 。

2. 抗MET单克隆抗体与双特异性抗体

总体而言，抗MET单抗作为单药治疗在MET改变的实体瘤患者中显示出混合的疗效。

例如，onartuzumab联合erlotinib在MET阳性NSCLC患者的III期试验中未能改善ORR、PFS或OS。

双特异性抗体，特别是靶向EGFR和MET的bsAbs，显示出更广阔的前景。Amivantamab是一种MET×EGFR bsAb，在METex14突变型NSCLC的I期CHRYSALIS试验中提供了持久的临床获益（ORR 33%） 。在EGFR突变的NSCLC中，amivantamab联合lazertinib在III期MARIPOSA试验中与标准治疗osimertinib相比，在PFS和OS上显示出统计学显著和临床意义的改善，这得益于amivantamab介导的对MET扩增这一获得性耐药机制的缓解。

3. MET靶向抗体药物偶联物

ADCs为靶向MET过表达的肿瘤提供了有吸引力的治疗选择，因为MET过表达远比METex14突变或扩增常见。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向MET的ADC，其有效载荷为微管抑制剂MMAE。在LUMINOSITY试验中，Teliso-V在EGFR野生型、非鳞状、MET过表达的NSCLC患者中显示出有前景的疗效，ORR为28.6%。

基于此数据，FDA于2025年5月加速批准了Teliso-V用于治疗先前治疗的、MET高表达（IHC 3+染色≥50%肿瘤细胞）的晚期非鳞状NSCLC患者。

另一种ADC Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）使用与Teliso-V相同的抗MET抗体，但偶联了强效的拓扑异构酶I抑制剂adizutecan，旨在靶向MET表达水平较低的肿瘤以及对MMAE基ADCs敏感性较差的癌症（如CRC）。在首次人体试验中，Temab-A在MET扩增的晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 73%）。

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MET在克服其他疗法耐药中的作用

HGF–MET信号通路在对抗多种抗癌治疗（包括靶向药物、化疗和免疫治疗）的耐药中扮演着多方面的角色。

在EGFR突变的NSCLC中，获得性MET扩增是导致EGFR TKI耐药的常见机制，发生率约为10-25%。

为克服这种耐药，已测试了多种联合策略，如tepotinib联合osimertinib（INSIGHT 2试验）和savolitinib联合osimertinib（TATTON、ORCHARD和SAVANNAH试验）。在SAVANNAH试验中，使用更高的MET截断值（IHC 3+/≥90%和/或FISH 10+）选择患者时，观察到更好的抗肿瘤活性（ORR 49% vs. 9%）。

MET扩增也被报道为KRASG12C抑制剂（如adagrasib）在KRASG12C突变型NSCLC患者中耐药的获得性旁路机制，临床前数据表明，双重阻断MET和KRASG12C可以克服这种耐药。此外，MET扩增在约15%的对ALK TKIs耐药的患者中被检测到，因此同时靶向ALK和MET可能为这部分患者带来临床获益。