一文起底mRNA肿瘤疫苗的临床发展和未来机遇

健新原力

2024/11/01

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在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗的快速开发和上市在预防SARS-CoV-2方面发挥了革命性意义。当然，这项技术在治疗癌症方面也有很大的潜力。

区别于传统的蛋白质或肽段的肿瘤疫苗，mRNA疫苗可以满足个性化和商业化的需求，而且不会受HLA分型限制，诱导互补的先天性和适应性免疫反应。

本篇文章，我们将介绍mRNA治疗性肿瘤疫苗目前面临的挑战，临床发展以及未来的机遇。

治疗性肿瘤疫苗的挑战

目前预防性疫苗在预防各种传染病方面颇有成效，例如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可以有效预防HPV感染，并降低由HPV感染引起的女性宫颈癌。但是，预防性疫苗并没有完全渗透到临床实践中，所以治疗性肿瘤疫苗的发展面临着诸多挑战，目前的发展不如其他免疫疗法成熟，诸如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、抗体药等。

免疫原性不足：传统肿瘤疫苗的抗原免疫原性较差，难以产生有效的抗肿瘤免疫反应；

抗原递呈效率低：很多抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs) 细胞很难到达淋巴器官的预想区域，以及由于免疫抑制微环境或者病人接受过化疗，患者的APCs细胞可能存在抗原处理和呈递缺陷；

肿瘤异质性：肿瘤细胞的快速进化使得疫苗难以适应，而肿瘤细胞调节免疫抑制信号通路，同时进化导致抗原缺失进一步抑制T细胞的识别和清除肿瘤；

肿瘤免疫抑制微环境：由于实体瘤紧密的物理屏障，T细胞一很难到达肿瘤内部。另外化学屏障包括免疫抑制性因子（TGF-β和IL-10）和免疫抑制性细胞（MDSC、T-reg和TAM）以及免疫检查点PD-1/PD-L1等同样抑制T细胞的能力。

图1. 治疗性癌症疫苗的挑战

RNA-loaded肿瘤疫苗的临床发展

RNA-DC疫苗的临床试验

DC细胞是最有效的抗原呈递细胞，能够有效激活T细胞反应，因此用于mRNA负载的细胞癌症疫苗。多项临床试验显示，mRNA负载的DC疫苗能够诱导肿瘤特异性免疫反应，尽管临床效果有限，但是通过体外负载mRNA，避免了体内靶向的复杂性。

靶向肿瘤相关抗原

【临床案例】在一项急性髓系白血病患者的I期试验中，肿瘤相关抗原hTERT mRNA负载的DCs展现出安全性，在19名接受治疗的缓解期患者中，11名患者在最新随访截止时仍处于无病生存状态；

联合疗法

临床试验必须对比标准治疗方法（如手术、化疗和放疗）和试验性疗法。但是这些方法可能会干扰研究药物疗效和/或安全性，因此需要合理设计试验方案从而合理避免这种影响

【临床案例】黑色素瘤患者中，单独酪氨酸酶mRNA负载的DCs和顺铂化疗疗效无差异，但是负载酪氨酸酶mRNA的DCs联合顺铂化疗的患者总体生存率显著提高；

多抗原mRNA疫苗

mRNA作为抗原来源的优势在于能够同时表达多个抗原和潜在的免疫调节分子

【临床案例】在针对晚期黑色素瘤患者的II期试验中，患者接受了MAGEA3、MAGEC2、酪氨酸酶和gp100 mRNA负载的DCs，以及编码三个免疫调节分子的mRNA（TLR4、CD70和CD40配体），联合伊匹木单抗治疗，报告了38%的客观缓解率。

个性化疫苗

从肿瘤组织获得的病人个性化抗原信息，从而制备个性化疫苗的方法

【临床案例】一项针对肾细胞癌的III期试验中，个性化肿瘤抗原mRNA负载的DCs与舒尼替尼联合使用，虽然未观察到中位总生存期的显著改善，但观察到免疫的诱导和总生存期改善之间的关联。

总的来说，RNA负载的DCs在临床试验中显示出诱导肿瘤特异性免疫反应的能力，尽管临床结果并没有取得惊人的结果，未来的研究将继续探索如何优化这些疫苗以提高疗效。

图2. RNA-loaded DC生产过程

RNA纳米颗粒疫苗的临床试验

基于细胞的肿瘤疫苗生产工艺复杂和成本偏高，科学家开发了纳米颗粒作为替代载体系统，纳米颗粒能够保护RNA免受降解，提高RNA的体内定位和转染效率。随着2021年mRNA-LNP新冠疫苗产品的获批，推动了mRNA疫苗的发展，并加速了mRNA技术的应用。

临床应用的纳米颗粒载体

Protamine-mRNA复合物：早期用于临床试验的纳米颗粒类型，通过皮肤内注射递送mRNA

RNA脂质纳米颗粒（LNP）：用于COVID-19疫苗的递送系统，也被用于癌症疫苗的开发

阴离子RNA脂质复合物（LPX）：能够优先定位到脾脏，诱导强烈的T细胞免疫反应

多层膜RNA脂质颗粒聚集体（LPAs）：具有更高的负载能力，能够在小鼠模型中诱导显著的抗肿瘤活性

图3. 临床试验中不同类型的纳米颗粒

关键临床试验结果

Protamine-mRNA复合物疫苗

临床试验并没有取得明显的效果，此处不再展开介绍；

RNA-LNP疫苗

【临床案例】Moderna开发的mRNA-4157是一种编码多达35种个性化肿瘤新抗原的LNP包封的RNA肿瘤疫苗，在针对IIIB-IV期切除后黑色素瘤患者的开放标签KEYNOTE-942临床 II期试验中，与PD-1单抗K药（帕博利珠单抗）单药相比，mRNA-4157与K药联用，18 个月无复发生存率 79% VS 62%；

阴离子RNA-LPX疫苗

【临床案例】BioNTech开发的autogene cevumeran（BNT122）（uridine based mRNA-LPX，编码多达20种个性化新抗原），切除的胰腺癌患者接受了单剂量的抗PD- L1抗体atezolizumab治疗后接受了最多8剂量的autogene cevumeran和标准辅助化疗（mFOLFIRINOX）。其中，接受autogene cevumeran治疗的患者中有一半（16 例中有8例）出现了新抗原特异性T细胞的强力增殖，这些患者在数据发表时均未出现复发。

多层膜RNA-LPAs疫苗

【临床案例】在一项早期试验（NCT04573140中，编码个性化肿瘤抗原的RNA-LPA与全长 LAMP结合物pp65 mRNA 1:1耦合。在首批入组的四名胶质母细胞瘤患者诱导了免疫活性，观察到接种后细胞因子、趋化因子的快速释放以及抗原特异性免疫的扩大；

总的来说，RNA纳米颗粒在肿瘤疫苗的临床试验中显示出巨大的潜力，通过不断优化和结合其他疗法，有望为癌症治疗带来新的突破。更多的临床数据请参考表1。

表1. 非细胞的RNA癌症疫苗临床试验

mRNA癌症疫苗的优势

个性化和商业化

区别于传统的蛋白和肽段疫苗，mRNA疫苗在实现个性化治疗的同时，也具备大规模生产的潜力。每个患者都能根据自身特异性抗原序列设计mRNA，而生产过程对于所有患者是相同的，这使得商业化更容易实现。

安全性和免疫原性

mRNA疫苗可以瞬时表达编码的蛋白质/抗原，避免了基因整合引发的安全问题，如继发性肿瘤。与大多数需要佐剂的疫苗不同，mRNA天然具有免疫原性，可激活多种免疫传感器和受体（如TLR3、TLR7、TLR8和MDA5），从而快速引发先天和适应性免疫反应。

先天和适应性免疫的平衡

要实现有效的抗肿瘤免疫，需要平衡先天和适应性免疫。虽然先天免疫对诱导适应性免疫很重要，但也可能抑制mRNA的翻译。通过在mRNA中引入核苷酸修饰（如假尿苷），可以增强抗原的表达和免疫反应。这种方法在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中已被验证。

RNA的工程化

mRNA容易修改，可以通过工程化策略实现免疫反应的最佳平衡。例如，通过5′端的加帽和UTR修饰可以增强稳定性和翻译效率，内含序列可以促进直接翻译，特定序列还可以影响细胞定位，从而优化免疫反应。

未来的发展机遇

DC疫苗VS.纳米颗粒疫苗

由于DC疫苗的商业化挑战以及制造的复杂性，其发展一直落后于其他方法。这些挑战为开发RNA纳米颗粒递送铺平了道路。虽然编码抗原或免疫调节蛋白的原位mRNA 疫苗更容易诱导先天性免疫和TME影响，但RNA负载的DC诱导的适应性免疫已在各试验中得以重现。因此，未来可能结合DC疫苗和纳米颗粒疫苗的优势，提高疫苗效果。

联合疗法

mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞以及化疗等其他疗法联合使用，通过这些组合疗法，mRNA疫苗有望克服单一疗法的局限性，实现更持久和广泛的抗肿瘤效果。

商业化挑战

商业化面临的挑战包括个性化与通用性之间的平衡。个性化可以为患者提供针对自体特异性抗原的治疗。但是，针对每个患者需要收集、处理和分析肿瘤活检样本，使得开发工作变得更加复杂和成本更高以及具有挑战性。因此，未来的商业模式需要平衡个性化与通用性之间的平衡，从而开发出更适应临床和市场的肿瘤疫苗产品。

健新原力提供mRNA肿瘤疫苗

一站式解决方案

健新原力RNA卓越中心致力于为客户提供质粒-mRNA-LNP的端到端服务，并已完成50+批次RNA和30+批次LNP的生产，服务超过全球30+客户。因此在基于mRNA-LNP的疫苗生产中拥有丰富的经验。

除了通用现货型mRNA肿瘤疫苗的生产，为了应对个性化mRNA肿瘤疫苗（mRNA personalized cancer vaccine, PCV）目前遇到的商业化挑战，健新原力建立专用GMP厂房以及个性化小型设备和数字化鉴别链和管控链（COI&COC），为客户提供更快速、更合规、更经济、更加个性化的mRNA PCV生产服务。

图4. mRNA个性化肿瘤疫苗服务流程

图5. COI和COC实现mRNA个性化肿瘤疫苗端到端样本跟踪追溯

同时，为了满足不同客户以及不同临床研究阶段的需求，我们制定了两种服务包策略：

GMP-readi™级别

支持IIT和临床前应用

GMP级别

按照申报要求的CMC开发和GMP生产，用于申报及临床阶段需求

图6. 不同服务包策略满足不同客户以及不同临床研究阶段的需求

健新原力蓄势以待，期待与您携手，解决您的挑战，满足您的需求，共同达成您的下一个里程碑。

参考文章

Sayour, E.J., Boczkowski, D., Mitchell, D.A. et al. Cancer mRNA vaccines: clinical advances and future opportunities. Nat Rev Clin Oncol 21, 489–500 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00902-1

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