从靶点到临床，戴东教授详解BRAF突变甲状腺癌的精准治疗进展

1988年，Ikawa等学者在人类尤文肉瘤中首次发现并克隆了BRAF基因。该基因定位于人类7号染色体长臂（7q34）区域，包含18个外显子；其编码的BRAF蛋白属于RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶成员，在MAPK信号通路中发挥关键调控作用。当该通路异常激活时，细胞周期进程失控，细胞凋亡受抑，同时伴随异常血管生成，最终直接驱动正常细胞发生致癌性转化。

在全癌种分子变异谱中，BRAF变异的总体发生率约为6%；而在甲状腺癌、黑色素瘤及结直肠癌中，其突变频率显著升高。其中，分化型甲状腺癌（DTC）中BRAF V600突变发生率高达50%-80%，甲状腺乳头状癌（PTC）中V600E突变占比更是达到60%。这也使得甲状腺癌成为全癌种中BRAF突变率最高的实体瘤，且其变异类型几乎均为Ⅰ类突变（V600E）。

在良恶性鉴别层面，针对细针穿刺细胞学检查结果不确定的标本，采用比色分析法检测BRAF V600E突变，在PTC阳性患者中敏感性与特异性均可达100%，且无假阳性结果。该检测手段可有效弥补传统细胞形态学评估的局限性，提升甲状腺癌早期确诊率。

在评估碘摄取能力方面，BRAF V600E突变亦发挥重要作用。尤其当BRAF V600E与TERT启动子发生共突变时，患者甲状腺癌细胞几乎完全丧失碘摄取能力。此类患者接受放射性碘（RAI）治疗前，血清甲状腺球蛋白（Tg）水平常显著升高，其发生RAI难治性的比例高达52.9%，远高于单纯BRAF突变患者的3.5%。这提示临床针对此类共突变患者，需尽早调整传统RAI治疗的预期。

关于BRAF突变的预后价值，医学界的认知亦经历了逐步深化的过程。2015年之前，多数研究认为单纯BRAF突变即与高复发风险直接相关；2017年以来，多项研究及荟萃分析已达成共识：BRAF 突变本身具有一定预后意义，而当 BRAF 与 TERT 等基因发生共突变时，其与高复发风险及肿瘤特异性死亡风险的关联更为明确且显著。2024年的最新临床探索进一步证实，当BRAF V600E突变的等位基因频率（AF）＞28.2%时，可作为预测肿瘤侵袭与复发的敏感补充阈值（敏感性60%、准确性80%）。

基于上述分子标志物明确的临床价值，国内外各大权威指南均将BRAF突变检测列为晚期甲状腺癌的必检项目：

• 2025年版NCCN指南建议，对于细针穿刺活检结果无法明确良恶性的甲状腺结节，推荐开展BRAF、TERT等分子标志物检测以辅助确诊；

• 2025年版CACA指南则将BRAF突变状态结合原发灶大小、腺外侵犯等特征，整合至复发风险分层系统的中危判定标准中，以此辅助术后¹³¹I治疗的科学决策；

• 2024年版RAIR DTC指南亦强烈推荐，对高级别及低分化DTC患者常规开展BRAF V600E等分子检测，以指导RAI疗效预判及后续系统性治疗方案的制定。

在现有检测手段中，PCR技术的灵敏度下限为1%-5%，报告周期仅3-4天，适用于单一位点的快速筛选；而二代测序（NGS）虽报告周期约2周，且数据解读的专业性要求较高，但可获取更全面的分子变异信息，因此被NCCN及ESMO指南强烈推荐为常规检测手段。

明确靶点特征后，如何实施针对性的系统性治疗成为临床干预的核心问题。对于携带BRAF V600E突变且对RAI治疗抵抗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR DTC）患者，2025年版ATA指南明确推荐：对于无法耐受多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI，如仑伐替尼）治疗，或经mTKI治疗后疾病进展的患者，强烈推荐采用达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶方案作为系统性治疗手段。

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了一项III期临床研究数据，该研究纳入既往接受过≥1线mTKI治疗的局部晚期或转移性BRAF V600E突变RAIR DTC患者，并按2:1比例随机分组。研究人群中80%以上为亚裔人群，且78%的患者既往仅接受过1种mTKI治疗。研究数据显示，接受D+T方案治疗的患者，其中位无进展生存期（PFS）达12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月，疾病进展风险降低62%（HR=0.38，P<0.001）；客观缓解率（ORR）方面，D+T组达57.4%；疾病控制率（DCR）为88.1%。尽管总生存期（OS）的中期分析尚未成熟，但生存曲线已呈现明确的获益趋势（HR=0.66）。

安全性评估结果显示，D+T方案具有显著的临床管理优势。其最常见的不良反应为发热，≥3级发生率仅4%；治疗相关不良反应所致停药率为7.9%，远低于传统mTKI类药物；且多数不良反应为1~2级，经对症处理后均可临床管控。

此外，一项纳入中国人群的真实世界研究进一步证实，D+T方案用于中国患者一线治疗时，中位PFS可达19.6个月，在局部晚期及转移性患者中均展现出持久的抗肿瘤疗效。

在利用靶向药物直接抑制肿瘤生长的同时，近年来另一项重要的前沿探索方向为“诱导再分化”策略。由于BRAF V600E突变可抑制甲状腺癌细胞中碘摄取及代谢相关基因（如编码钠碘同向转运体[NIS]的基因）的表达，因此研究者提出，通过靶向抑制异常激活的MAPK通路，有望恢复肿瘤细胞的碘摄取能力，使其重新对RAI治疗敏感。体外实验发现，单用达拉非尼对恢复NIS表达无明显作用；而联合使用达拉非尼（0.5 μmol）与曲美替尼（0.25 μmol）时，细胞膜上NIS表达水平升高约6倍，且48小时后可逐渐观察到细胞杀伤活性。

临床研究中，最具代表性的为MERAIODE研究，该研究共纳入24例BRAF V600E突变的转移性RAIR DTC患者。入组患者先接受42天的D+T联合治疗，随后接受¹³¹I治疗。基线状态下，患者经重组人促甲状腺激素（rhTSH）刺激后，诊断性全身扫描阳性率仅5%；靶向治疗第28天时，该阳性率提升至65%；接受¹³¹I治疗后，阳性率进一步升至95%。这提示靶向药物可有效恢复绝大多数患者肿瘤组织的碘摄取能力。

临床随访数据显示，该研究中患者接受第一疗程治疗后1个月的ORR为47.6%，治疗后3个月ORR升至57.1%；中位随访34个月时，患者12个月PFS率达82%。安全性方面，88%的患者出现治疗相关不良反应，但仅17%发生3~4级严重不良反应，仅2例因不良反应终止治疗，提示该联合治疗方案的安全性可控。

近期多项小样本研究亦在该基础上持续优化诱导再分化策略。2025年ESMO Asia会议公布的一项研究显示，43例转移性BRAF突变RAIR PTC患者接受D+T治疗30天后，79.1%的患者影像学检查显示新发RAI摄取灶，56.5%的患者血清Tg水平下降。同时，亦有研究初步探索了短期（8~12天）使用激酶抑制剂诱导细胞膜上NIS蛋白表达恢复的可行性。针对最佳给药周期、精准适用人群及序贯联合治疗策略，戴东教授团队与国内外同行目前正积极开展更大样本量的临床试验，以期为临床提供更充分的循证医学证据。

甲状腺癌的诊疗已步入精准时代。BRAF V600E突变是其中至关重要的驱动因素和治疗靶点。临床实践不应局限于单一的突变检测，更需结合 AF 值、分子亚型及共突变状态开展精细化风险分层，为患者制定更具针对性的诊疗策略。

在治疗上，达拉非尼联合曲美替尼为代表的靶向联合方案，凭借其确切的疗效、良好的耐受性以及诱导再分化的独特潜力，为 BRAF V600E 突变晚期甲状腺癌患者，提供了新的治疗选择，在延长患者生存、改善生活质量方面展现出积极的临床意义。

未来，随着更多研究的深入，我们有望看到更优化的治疗顺序、更有效的联合策略（如靶向联合免疫），以及针对不同共突变谱的个体化方案，最终让每一位甲状腺癌患者都能获得最适合自己的精准治疗方案。