全球首项RCT荟萃分析证实：佐妥昔单抗联合化疗为CLDN18.2阳性胃癌带来OS与PFS双重获益

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，与胃食管癌（GEJC）共同具有高侵袭性、高死亡率的特点，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。对于HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC，铂类联合氟嘧啶类化疗是一线标准方案，患者中位总生存期（OS）仅约12个月。在化疗基础上联合靶向治疗可改善GC/GEJC的生存，但目前针对这一场景的有效分子靶点很少。目前，针对HER2阴性晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者开发靶向治疗是一个未满足的临床需求。

Claudin18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在正常胃黏膜及多数GC/GEJC中稳定表达。在恶性转化过程中，细胞极性丧失，导致CLDN18.2暴露于细胞表面，从而可供单克隆抗体结合，使其成为一理想治疗靶点。佐妥昔单抗是首个靶向CLDN18.2的嵌合免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）与补体依赖细胞毒性（CDC）发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，佐妥昔单抗与化疗药物联用具有显著的协同效应。尽管已有多项随机对照试验探索该联合方案，但尚未有荟萃分析系统总结其疗效与安全性。

因此，本项针对随机对照试验的系统评价和Meta分析旨在阐明佐妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗在CLDN18.2阳性晚期GC/GEJC中的疗效和安全性方面的获益。

该研究为系统评价与荟萃分析，严格遵循系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）指南实施，研究方案在PROSPERO完成注册，注册号为CRD42023455827。

纳入标准：（1）随机对照试验（RCT）；（2）比较佐妥昔单抗联合化疗与单纯化疗；（3）经病理确诊为GC/GEJC成年患者；（4）局部晚期不可切除或转移性疾病；（5）经免疫组化证实CLDN18.2表达；（6）HER2阴性、HER2状态未知或HER2阳性但不适合曲妥珠单抗治疗；（7）ECOG PS 0~1分；（8）预期生存期≥12周。

排除标准：人群重叠、无关注结局指标、未发表完整结果的研究。

研究者于2023年8月20日系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，同时进行回溯检索补充文献。由两名研究者独立完成文献筛选、数据提取与偏倚风险评估。

关注的结局指标为包括无进展生存期（PFS）、OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）及治疗相关不良事件。

采用风险比（HR）、比值比（OR）及 95%置信区间（CI）分析二分类终点；使用Cochrane Q检验与I²统计量评估异质性，P>0.10且I²>25%被认为具有显著的异质性。所有终点均采用DerSimonian和Laird随机效应模型。使用RoB 2工具评价纳入研究的偏倚风险。

初步检索获得241条结果，最终纳入3项RCT，包括II期的FAST研究、III期的SPOTLIGHT和GLOW研究，共1233例患者。其中，614例接受佐妥昔单抗联合化疗，619例接受单纯化疗。中位年龄57.0~62.0岁，男性769例（62.4%），女性464例（37.6%）。504例患者ECOG评分为0分，716例评分为1分。原发部位以胃部为主（987 例）；Lauren分型弥漫型459例、肠型255例。

• PFS：与单纯化疗相比，接受佐妥昔单抗联合化疗的患者PFS显著延长（HR 0.64；95% CI 0.49~0.84；P<0.01；I²=59%）。

•  OS：与单纯化疗相比，接受佐妥昔单抗联合化疗的患者OS显著延长（HR 0.72；95% CI 0.62~0.83；P<0.01；I²=31%）。

• 影像学缓解：佐妥昔单抗联合化疗的CR率显著升高（OR 2.09；95% CI 1.17~3.73；P=0.01；I²=0%），PD率显著降低（OR 0.52；95% CI 0.28~0.96；P =0.04；I²=40%）。两组在ORR（OR 1.15；95% CI 0.87~1.53；P =0.34；I²=30%）、PR（OR 0.99；95% CI 0.79~1.25；P =0.95；I²=0%）、SD（OR 0.79；95% CI 0.60~1.04；P =0.09；I²=0%）和DCR（OR 0.95；95% CI 0.75~1.21；P =0.68；I²=0%）方面无统计学差异。

• 任意级别不良事件：佐妥昔单抗联合化疗显著增加了任何级别的恶心（OR 2.30）、呕吐（OR 3.27）、食欲减退（OR 1.42）和外周性水肿（OR 2.49）的发生风险。然而，两组任意级别总体治疗期间不良事件的发生率无显著差异（OR 1.05）。此外，在任意级别的腹泻、中性粒细胞减少、贫血、疲劳、乏力、腹痛、体重减轻、发热、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和血小板减少等具体不良事件方面，两组均无显著差异。

• ≥3级不良事件：佐妥昔单抗联合化疗的≥3级治疗相关不良事件（OR 1.44）、恶心（OR 2.78）、呕吐（OR 3.33）、中性粒细胞减少（OR 1.55）、乏力（OR 2.48）和体重减轻（OR 2.69）发生率显著更高，P均<0.05。两组在其余≥3级不良事件方面无显著差异。

纳入的3项随机对照试验均为低偏倚风险。逐一剔除法敏感性分析证实，主要疗效结局结果稳健，不受单一研究影响。

该研究是全球首个针对佐妥昔单抗联合化疗治疗晚期 CLDN18.2 阳性GC/GEJC的RCT荟萃分析。佐妥昔单抗是一种嵌合IgG1单克隆抗体，对细胞表面的CLDN18.2具有高亲和力，通过ADCC和CDC诱导肿瘤细胞死亡。合并分析证实，化疗基础上联用佐妥昔单抗，可显著延长CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者的PFS与OS，且该方案整体耐受性良好。