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2025 ESMO | 首个“抗BTLA+抗PD-1“双免联合疗法围手术期治疗食管鳞癌研究结果公布

君实生物

2025/10/20

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PD-1 恶性肿瘤特瑞普利单抗 BTLA 河南省人民医院

2025 ESMO

近日，由河南省人民医院的魏立教授团队开展的全球首个评估“抗BTLA+抗PD-1”组合疗法联合化疗用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌（ESCC）围手术期治疗的疗效和安全性的II期临床研究——BT-NICE研究初步结果在2025年ESMO年会上首次公布（摘要编号：#2119P），展示了tifcemalimab联合特瑞普利单抗和化疗用于局部晚期可切除ESCC围手术期治疗的可行性与疗效：客观缓解率（ORR）达94.1%，所有患者均实现R0切除，病理完全缓解（pCR）率为41.2%，主要病理缓解（MPR）率为58.8%，有望为该类患者带来一种极具潜力的围手术期治疗新方案。

图：研究壁报

研究设计

BT-NICE研究是一项前瞻性、开放、单臂、II期临床研究（NCT06588335），纳入18-75岁、经组织学确诊的、临床分期为cT1N1-3M0或cT2-3N0-3M0期的可切除胸段ESCC患者，接受tifcemalimab（200mg，IV，Q3W）、特瑞普利单抗（240mg，IV，Q3W）及标准化疗（紫杉醇135-175mg/m²+顺铂 75mg/m²，IV, Q3W）新辅助治疗2个周期后，所有患者接受食管切除术。术后达到pCR的患者接受最多15个周期的tifcemalimab（200mg，IV，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，IV，Q3W）辅助治疗；未达pCR的患者接受2个周期的辅助化疗及tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗后，继续接受tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗最多13个周期；R1-2切除的患者接受最多15个周期的tifcemalimab（200mg，IV，Q3W）和特瑞普利单抗（240mg，IV，Q3W）并联合化疗/放疗。主要终点为pCR率。次要终点包括MPR率、ORR、疾病控制率（DCR）、R0切除率、不良事件（AE）、EFS和OS。

图1. 研究设计

研究结果

自2024年10月20日至2025年5月7日，研究共筛选28例患者，17例患者完成新辅助治疗并成功实施手术且无手术延期情况发生。患者中位年龄为68岁，男性占比76.5%（13/17），88.2%（15/17）的患者疾病分期为III期。58.8%（10/17）的患者肿瘤位于胸部中段，64.7%（11/17）的患者PD-L1表达阳性（TPS≥1）。

所有患者均实现100%R0切除，ORR为94.1%，DCR为100%（图2A，表1）；pCR率为41.2%，MPR率为58.8%（图2A）。

图2A. 肿瘤缓解情况和R0切除率（左）；表1. 肿瘤缓解情况（右）

术后临床分期评估结果显示，16例（94.1%）患者实现肿瘤降期。其中88.2%的患者达到T0-T1分期，64.7%的患者淋巴结分期为N0（图2B）。

图2B. 术后疾病分期

亚组分析显示，MPR/pCR组与非MPR/non-pCR组患者的PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）水平未见显著差异（图3）。

图3. 病理缓解情况

整体耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为淋巴细胞计数降低（15例，88.2%）、贫血（13例，76.5%）、呕吐（9例，52.9%）及乏力（8例，47.1%）等。仅3例患者出现3-4级AE，主要包括淋巴细胞计数降低、心悸及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。所有患者均未发生治疗相关手术延期，且30天内无死亡事件发生。

研究结论

该研究表明，对于局部晚期可切除ESCC患者，抗BTLA联合抗PD-1和化疗围手术期治疗具有可行性，有望为该类患者提供一种治疗新策略。

参考来源：ESMO官网

1. 本材料旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。

2. 若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导。

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡、阿联酋、科威特、巴基斯坦等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。

关于Tifcemalimab

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已获准进入III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的Ib/II临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。

Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员¹。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。

BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体²。

BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤²。

Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。

参考文献

1.Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.

2.Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.

关于君实生物

君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。依托全球一体化源头创新研发能力，公司已构建起涵盖超过50款创新药物的多层次产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫、慢性代谢类、神经系统、感染性疾病五大治疗领域，已有5款产品在国内或海外上市，包括我国首个自主研发、在中美欧等地40多个国家和地区获批上市的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益^®）。疫情期间，君实生物还参与开发了埃特司韦单抗、民得维^®等多款预防和治疗新冠的创新药物，积极承担本土创新药企的责任。

君实生物以“用世界一流、值得信赖的创新药普惠患者”为使命，立足中国，布局全球。目前，公司在全球拥有约2500名员工，分布在美国马里兰，中国上海、苏州、北京、广州等。