中国科学家 | 杀死肿瘤却关掉免疫？上海胸科医院王佳谊发现铁死亡背后的“免疫刹车”机制

近日，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊研究员联合广州医科大学附属第三医院、以及美国和法国的研究团队，在国际顶级学术期刊 Cell 上发表研究论文Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors，揭示了细胞铁死亡过程中一种此前未被充分认识的免疫抑制机制，为肿瘤的免疫治疗开辟新思路。

细胞死亡是癌症治疗中不可避免、也是至关重要的生物学过程。不同类型的细胞死亡会向免疫系统释放不同信号，进而决定免疫反应的强弱。近年来被广泛研究的铁死亡（ferroptosis），以铁依赖性的脂质过氧化损伤为特征，被认为具有潜在的抗肿瘤价值。

然而，王佳谊与团队的最新研究发现，铁死亡并非完全有利于免疫激活。研究团队系统性比较多种细胞死亡方式后，发现尽管铁死亡可以有效杀死肿瘤细胞，但其免疫原性相对较弱。进一步分析显示，这一现象与铁死亡过程中特异性释放的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）分子密切相关。

在细胞内，GPX4是维持脂质稳态、抵御氧化损伤的重要酶蛋白，被认为是阻止铁死亡发生的关键因子之一。但研究发现，当肿瘤细胞进入铁死亡状态时，GPX4会被释放到细胞外环境中，此时，其功能发生了根本性转变。

实验结果显示，GPX4细胞外释放是铁死亡所特有的现象，在凋亡、坏死性凋亡或等其他细胞死亡方式中并不明显。当GPX4被释放到细胞外，会抑制树突状细胞的成熟与活化，从而削弱其启动 T 细胞免疫应答的功能。这意味着，铁死亡在诱导肿瘤细胞死亡的同时，也会释放一种具有免疫抑制作用的信号分子，影响身体免疫系统的正常运作。

GPX4–ZP3信号通路的免疫调控示意图

（图源：Cell 期刊）

更令人意外的是，该研究首次发现GPX4在细胞外释放后，会与树突状细胞（DC）表面的 ZP3 分子产生特异性结合。ZP3过去主要被认为是一种卵母细胞相关蛋白，参与精卵识别和受精过程，在免疫学领域几乎没有被关注。

当GPX4与ZP3结合后，会激活下游的cAMP–PRKA信号通路，进而改变树突状细胞的代谢和功能，这一发现不仅拓展了ZP3的生物学功能认知，也揭示了一个此前未知的免疫调控通路。

研究进一步深入解析了GPX4–ZP3信号通路发挥免疫抑制作用的分子机制。发现GPX4–ZP3信号通路激活后，会抑制树突状细胞的糖酵解水平，降低乳酸生成，削弱细胞获取能量的能力。由于树突状细胞的成熟和激活高度依赖代谢支持，这种代谢抑制直接影响树突状细胞的活化，以及免疫反应中的抗原呈现与T细胞启动能力。

研究团队进一步的评估in vivo的信号调控影响。在动物模型中，阻断GPX4–ZP3信号通路能有效恢复树突状细胞代谢活性，增强CD8⁺ T细胞反应，从而显著提高抗肿瘤免疫效果。在临床样本分析中，研究团队发现，血清中GPX4水平升高的患者，往往对一线治疗反应较差。同时，在多达9种实体瘤类型中，树突状细胞中ZP3的高表达均与患者预后不良显著相关。此外，在多种化疗、放疗及免疫联合治疗模型中，肿瘤细胞都会伴随铁死亡发生并释放 GPX4。而通过抗体阻断GPX4–ZP3相互作用，可以显著增强治疗诱导的免疫效应，提高肿瘤控制能力。

这一结果表明，铁死亡在现有治疗方案中可能同时具有“杀伤肿瘤”和“抑制免疫”的双重作用，而针对GPX4–ZP3信号通路的干预，有望释放铁死亡的免疫潜力。GPX4和ZP3不仅是机制研究中的关键分子，也可能成为评估治疗反应和预后的潜在生物标志物。

总体而言，这项研究揭示了一种精巧而隐蔽的肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞在铁死亡过程中，通过释放GPX4主动抑制免疫系统的关键启动环节，相当于在免疫反应中“踩下刹车”。

GPX4–ZP3信号路径的发现，为理解免疫治疗耐药提供了新的分子线索，也为开发新的免疫治疗策略提供了潜在靶点。特别是在对免疫检查点抑制剂反应不佳的患者中，针对这一通路的干预，或许能够带来新的治疗机会。

随着后续研究的推进，这一基础发现能否成功转化为临床治疗手段，仍有待进一步验证。但可以确定的是，该研究为铁死亡与肿瘤免疫之间的复杂关系，提供了一个重要而清晰的科学答案。

参考信源：

1.Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors - PubMed

2.https://mp.weixin.qq.com/s/LDOAYYnfqWhQu7Kg-PlKVQ?mpshare=1&scene=1&srcid=0106fjXmYIBkZ7UJictoGFhS&sharer_shareinfo=c267c912fab99317c7f85e3ef13c44db&sharer_shareinfo_first=c267c912fab99317c7f85e3ef13c44db&from=industrynews&color_scheme=light#rd

3.https://baike.baidu.com/item/%E9%93%81%E6%AD%BB%E4%BA%A1/23423341

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