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科研 | 神曦生物创始人陈功教授团队《Cell Reports》揭秘NEUROD1神经再生核心调控机制

神曦生物NeuExcell神曦生物NeuExcell
2025/04/18
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487
NEUROD1 脑卒中 神经再生


    导语


近日，神曦生物（NeuExcell Therapeutics）创始人陈功教授领衔的暨南大学科研团队联合广州医科大学范小英研究员团队，在《Cell Reports》（IF=8.8）发表重要研究成果，首次通过单细胞多组学技术系统解析NEUROD1诱导星形胶质细胞转分化为神经元的分子规律，捕获了单细胞水平的基因表达谱与染色质顺式调控图谱，揭示了其中的关键调控机制，为脑卒中和阿尔茨海默病等神经类疾病的再生治疗进一步提供理论依据。

文章题目：Identification of the core regulatory program driving NEUROD1-induced neuronal reprogramming

发表时间：2025年4月

发表期刊：Cell Reports (IF=8.8)

成年哺乳动物大脑神经再生能力极为有限，传统外源细胞移植面临存活率低、功能整合差等难题。星形胶质细胞作为中枢神经系统中可增殖的胶质细胞，被视为内源性神经再生的理想“细胞库”。陈功团队前期已通过NeuroD1基因疗法在小鼠和非人灵长类大脑中实现高效原位神经再生和疾病模型动物的功能修复，但星形胶质细胞命运转变的分子机制还有待进一步探究。
      本研究通过整合单细胞与群体多组学测序技术，在体外实验中精准捕捉到NEUROD1诱导神经元重编程的全过程动态轨迹，首次全景解析NEUROD1诱导神经元重编程的跨组学调控网络。


图片核心发现：

1

揭示转分化必经的"双表型中间态"


NEUROD1诱导的未成熟星形胶质细胞（ImA）向神经元转分化过程中，会短暂激活星形胶质细胞标志基因（如Gfap）与早期神经基因（如Eomes）的共表达状态，形成独特的转分化中间态。

2

验证转分化过程复现神经发育轨迹 

单细胞轨迹分析显示，NEUROD1介导的体外重编程过程与体内皮层神经元发育路径高度相似，都经历“中间祖细胞/转分化中间态细胞(EOMES+) → 非成熟神经元(DCX+CTIP2+) →成熟神经元（VGLUT1+CTIP2+)”的三阶段演化。

3

阐明NEUROD1的表观重编程调控机制

NEUROD1能在24小时内通过诱导H3K27ac组蛋白修饰，显著改变未成熟星胶细胞（ImA）的染色质开放状态，使大量的神经相关基因调控区域获得可及性。

4

鉴定NEUROD1的核心调控靶基因

跨数据库分析鉴定出25个NEUROD1直接调控的关键靶基因（20个被上调，5个被下调），其中Hes6被证实是维持转分化进程的“关键开关”，敲除后将导致细胞阻滞在"胶质-神经"双表型状态，转分化效率显著下降。

图片

这项研究不仅发现NEUROD1驱动星形胶质细胞向神经元转分化过程中存在的独特中间态细胞及其核心调控网络，还揭示了其通过重塑染色质表观遗传景观并启动重编程的分子机制。该系列发现揭示了神经转分化进程的时序性激活规律，为开发高效的神经再生疗法提供了重要的理论依据。

      近日，由神曦生物支持的针对 阿尔茨海默病 和 脑卒中 的探索性临床研究已正式启动，目前正在患者招募中。这标志着全球首个基于大脑原位神经再生技术的基因疗法正式进入治疗常见重大脑疾病的临床阶段。



点击“阅读原文” 可查阅论文原文

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