【ChiCTR2400085917】TLR2/TLR4在帕金森病人T细胞亚群中的表达及临床相关性

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基本信息

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ChiCTR2400085917

试验状态

正在进行

药物名称

药物类型

规范名称

首次公示信息日的期

2024-06-21

临床申请受理号

靶点

适应症

帕金森病

试验通俗题目

TLR2/TLR4在帕金森病人T细胞亚群中的表达及临床相关性

试验专业题目

TLR2/TLR4在帕金森病人T细胞亚群中的表达及临床意义

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试验目的

帕金森病（PD）是一种以神经退行性变化为特征的中枢神经系统疾病，主要表现为α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集、线粒体功能障碍、氧化应激增加以及溶酶体系统功能受损[1, 2]。这些病理变化不仅限于大脑，还涉及到免疫系统的激活，尤其是小胶质细胞的参与。然而，关于帕金森病中先天外周免疫细胞的变化及其角色的研究相对较少[3]。研究显示，随着PD的进展，患者的CD4+和CD8+ T细胞数量普遍减少，特别是在疾病中晚期CD8+ T细胞的显著降低。这种变化反映了慢性免疫激活和神经退行性变化的相互作用[4]。外周血中表达α4β7的CD4+ T细胞显著减少，而表达α4β1的CD4+ T细胞略有增加。这种表面标志物的变化可能反映了T细胞迁移和功能状态的变化[5]。此外，未经治疗的PD患者中调节性T细胞（Tregs）水平下降[6]，表明免疫调节机制受损。同时，幼稚的CD4 + CD45RA+ T细胞数量减少，而记忆型CD4+CD45RA+ T细胞数量增加[7, 8]，这可能反映了一个由于慢性免疫刺激导致的T细胞分化和存活的长期改变。本研究的焦点之一是Toll样受体（TLR），尤其是TLR2和TLR4。这些受体是先天免疫系统的关键组成部分，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活免疫应答[9]。在PD中，TLR2和TLR4的信号表达发生改变，与疾病相关的非运动症状以及肠道病理学变化相关。最近的研究表明PD患者的慢性肠道功能障碍可能与免疫激活相关。例如，PD患者中的TLR4表达增加与肠道微生物组的变化有关，这些微生物可以通过TLR4激活小胶质细胞，促进α-syn的病理学增加[10]。TLR4的作用不仅限于免疫应答的启动，它还在PD的非运动症状中发挥重要作用，特别是影响睡眠质量和持续时间[11, 12]。此外，TLR4通过激活核因子κB (NF-κB) 的信号传导路径，促进炎症性细胞因子的生成，从而在先天免疫防御和蛋白质清除中发挥核心功能[13]。与此同时，研究发现微生物脂多糖（LPS）、肠道渗漏、TLR4信号传导与PD的肠道病理学之间存在关联，尽管这些机制仍不完全明确。进一步的研究指出，TLR4能诱导高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达，这与PD的病理进展密切相关[14]。尽管在健康人的脑结构中TLR4表达较高，但在PD中，TLR4特别在环境毒素引起的多巴胺能细胞损失以及与α-syn相关的病理过程中发挥了关键作用。这些发现强调了TLR4在PD中的多重角色，揭示了其作为治疗靶点的潜力，尤其是在调节病理相关的免疫反应和神经退行性变化方面。 TLR2 rs3804099基因多态性已被发现与PD增加相关，尤其是在晚发性帕金森病患者中更为显著[15, 16]。这种关联显示出明显的地区差异性，尽管目前还不清楚这种多态性如何影响TLR2的蛋白质水平。TLR2的激活可以引发促炎或抗炎反应，这取决于其在特定细胞类型中的表达情况、所结合的配体以及共受体的种类。在PD患者中，外周血循环的单核细胞以及脑内的小胶质细胞和神经元中TLR2的表达均有所增加[17, 18]。特别是，在PD患者的黑质区域，TLR2的表达显著高于健康对照，但低于偶发路易体病患者[19] [20]。这表明TLR2在PD的神经炎症和神经退行性过程中可能扮演重要角色。此外，研究还表明TLR2与PD患者的行为周期性有关联[21],α-syn，作为一种内源性激动剂，不仅可能通过激活TLR2和TLR4来发挥免疫信号分子的作用[22]，还能激活小胶质细胞和星型胶质细胞，从而引发炎症反应[23, 24]。最近的研究表明PD患者的慢性肠道功能障碍可能与免疫激活相关。例如，PD患者中的TLR4表达增加与肠道微生物组的变化有关，这些微生物可以通过TLR4激活小胶质细胞，促进α-syn的病理学增加[25]。 TLR2激活能诱导T细胞因子谱向Th2型表型转变[26]，并增强调节性T细胞（Tregs）的抑制功能[27]，同时促进Treg存活，但并不改变其抑制能力[28]。此外，TLR2的激活还能增强CD4+ T细胞的协同调节途径，与TCR信号传导结合时可共同促进IL-10的产生，以及在γδT细胞中增加IFN-γ和IL-6的分泌[29]。与此同时，TLR4通过与α-syn相互作用，增强了体外和体内CD4+ T细胞的激活[30]，这一作用反映在Th17和Th1反应的增强上，从而影响整体的T细胞响应[31]。在PD模型中，通过抑制TLR4/NF-κB信号传导的Treg-外泌体能减轻BV-2细胞中的氧化应激和炎症损伤[32]。此外，α-syn还会使星形胶质细胞和小胶质细胞中的TLR4反应敏感，从而在PD早期促发炎症[33]。特发性震颤（ET）是一种累及双上肢的孤立性动作性震颤，持续时间至少 3 年，伴或不伴其他部位震颤，并且不存在肌张力障碍、共济失调或帕金森症等其他神经系统体征，ET与PD之间存在密切关系，ET与PD在初级运动皮层兴奋性对配对联想刺激的损害方面存在一定的共性和特异性。但在α-syn聚集和小胶质细胞激活方面，两者展现出明显的特异性，特别是在免疫系统的具体作用和影响机制上[34]。有研究表明，PD中外周血淋巴细胞中的多巴胺转运体（DAT）免疫反应性显著降低，而ET中则没有[35]，PD中血清NFL神经丝轻链（NFL）较ET显著升高[36]。尽管ET和PD的某些生物标志物和神经病理特征得到了研究，但目前尚未见有关两者在外周免疫细胞方面的对比研究。本研究旨在评估TLR2和TLR4在帕金森病患者的不同T细胞亚群中的表达情况，并探索其表达水平与PD的临床特征之间的相关性。通过这一研究，我们期望：描述并比较PD患者和ET,健康对照组之间的TLR2和TLR4表达差异。分析TLR2和TLR4在不同T细胞亚群（如CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞）中的表达模式。探索TLR2和TLR4的表达与PD的临床参数（疾病严重程度，疾病进展速度）之间的关系，以评估其作为疾病进程生物标志物的潜力。

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