酪氨酸激酶信号传导是生物体内细胞通信的重要组成部分。酪氨酸激酶负责协调多种生物过程，包括细胞迁移、细胞存活、细胞增殖、营养摄取、对病原体的反应以及几乎所有胚胎发育的阶段。异常的酪氨酸激酶信号传导与人类疾病密切相关，且常常是癌症的主要驱动因素。实际上，第一个被发现的癌基因（SRC）也是第一个被发现的酪氨酸激酶。至今，已有超过60种酪氨酸激酶抑制剂（包括里程碑式的药物Gleevec）被FDA批准用于癌症治疗。
近日，Nature杂志发表了题为“The intrinsic substrate specificity of the human tyrosine kinome”的论文，该文章全面解析了人类酪氨酸激酶底物的特异性。
研究人员描绘出了酪氨酸激酶偏好结合的特定氨基酸基序，揭示了整个酪氨酸激酶组的功能网络。这项研究明确了不同酪氨酸激酶如何选择性地磷酸化特定蛋白质，这对于理解细胞信号传导通路具有关键意义。此外，研究还表明，这些底物特异性在进化过程中保持了高度保守性，说明了它们在生物过程中的关键性基础作用。
作为在细胞内专一识别酪氨酸磷酸化修饰的结构域，嘉华药锐联合创始人李顺成教授对SH2配体专一性的系统全面的测定为酪氨酸激酶信号转导通道的解析提供了关键信息，并深入参与到文章的审评中。
激酶组图谱绘制
研究人员通过使用“组合肽阵列”（Combinatorial Peptide Arrays，PSPA）技术，分析了78种经典的酪氨酸激酶和15种非典型激酶的磷酸化位点基序。结果发现不同激酶对磷酸化酪氨酸位点周围氨基酸序列具有高度选择性，且偏好的磷酸化位点也具有显著多样性。
在该图谱的基础之上，研究人员对最近发表的使用靶向药物治疗人类肺癌细胞系的磷酸化蛋白质组学数据进行了重新分析，确定使用埃罗替尼（一种已知的 EGFR 蛋白抑制剂）治疗可下调与 EGFR 基序匹配的位点。用阿法替尼（一种已知的 HER2 抑制剂）治疗可下调与 HER2 基序匹配的位点。并且出乎意料的是，阿法替尼治疗还上调了酪氨酸激酶 MET 的基序强度，这一发现解释了在患者数据中阿法替尼耐药性与MET 活性的联系。
生物学发现
除了完成人类激酶组图谱绘制之外，该团队在研究中还取得了两项生物学发现。
发现1：酪氨酸激酶识别三类基序类型
研究人员确定了酪氨酸激酶的三类主要磷酸化基序类型：
第一类：约占所有磷酸化位点的36%，包括先前已知的由许多不同的上游激酶和由许多SH2结构域识别的蛋白产生的磷酸化事件，构成信号网络中的汇聚点。
第二类：约占所有磷酸化位点的34%，仅与1 ~ 5种传统Tyr激酶的最佳基序紧密匹配，这表明在激酶-底物关系中存在显著的排他性。
第三类：约占所有磷酸化位点的31%，与所有常规Tyr激酶的最佳基序都匹配不佳，这表明，除了基序之外，可能还有其他机制影响激酶与蛋白质的相互作用。
由于SH2 domains可以识别并结合含酪氨酸磷酸化的基序，因此在该项研究中，研究人员系统地分析了酪氨酸激酶基序和SH2结构域之间特异性的关联，为通路的信号传导和多蛋白复合物的招募提供了新的参考依据。
发现2：激酶底物特异性在进化中展现出了强保守性
研究小组还发现，尽管人类和秀丽隐杆线虫之间相隔超过 7亿年的进化历程，但酪氨酸激酶识别基序在人类和秀丽隐杆线虫之间保持着相似的基序偏好。换句话说，线虫激酶SRC-1和它的人类同源蛋白SRC磷酸化高度一致的基序。这种序列基序的保守性表明，酪氨酸激酶对生物信号通路都至关重要，任何微小的变化都会对生物体造成巨大的影响。
技术应用
嘉华药锐联合创始人李顺成教授对上文中提到的天然SH2 domains进行了工程化的改造，创造了SH2 Superbinders，该工程化抗体相较于天然SH2 domains，其对pTyr的亲和力提高1000 倍以上。使得酪氨酸磷酸化的富集及检测成为了可能。
与抗体(4G10)相比，SH2 Superbinder 的一个独特优势是其可以容易地生产和使用，其数量足以使样品中的pTyr肽饱和，从而实现酪氨酸磷酸蛋白质组的更深入和更广泛的覆盖。并且由于其超高的亲和力，也突破了传统抗体检测对样本的局限，可检测样品类型广泛，新鲜冷冻组织、福尔马林固定样本、石蜡切片均可检测。
在此基础上嘉华药锐开发了完善的磷酸化质谱检测平台DoTK®（详细介绍请参考：吹尽狂沙始到金：DoTK技术性能评估）。从2001年“药神之药”格列卫上市到2023年的23年间，FDA共批准了86个激酶靶向药，其中66个是酪氨酸激酶抑制剂 。日益增加的研发管线和临床试验在不断推出更多的新靶点的抑制剂，老靶点的新一代药物，和现有药物的新适应症。全面高效地研究pY和酪氨酸激酶成为药物开发和临床研究的关键。DeepKinase的DoTK®技术平台将为您打开全新的信息维度。
参考文献：
1. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design 2021 Attwood et al.
2. The intrinsic substrate specificity of the human tyrosine kinome. Nature. 2024,.Yaron-Barir TM, et al..
关于DeepKinase
DeepKinase嘉华药锐科技有限公司，品牌名“旦白志”，是一家功能蛋白质组学技术平台企业，赋能精准医疗和创新药物研发。公司由高层次科学家、资深产业专家和成功创业者于2019年联合创立，核心团队兼具强大的科研实力和产业化经验。
公司凭借自主、前沿的蛋白质组学技术，实现深度靶向蛋白质组学技术产品化，并拥有自主知识产权的SH2超亲体富集技术。已自主研发出DoTK®、QSure千序®、DoDT®等平台和产品线。公司与多家医院和头部企业建立合作伙伴关系，辐射京津冀、长三角和北美市场，并已完成多轮数亿元融资。
公司坚持“实事求是”的价值观，并一直不懈努力，致力于实现“让癌症成为慢性病”的愿景。如果把肿瘤比作黑箱，嘉华药锐则致力于利用公司拥有的PCT核心专利技术，在黑箱中点亮探照灯，让蛋白质组学真正推动精准医疗走入下一个时代。
2026-03-09
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