曾几何时，“艾滋病”三个字，几乎等同于一张死亡判决书。它是一种“世纪绝症”，无情地吞噬全球数千万人的生命与希望。然而，四十余年后的今天，得益于医学的飞跃，HIV感染已成为一种可管的慢性病，患者能够拥有近乎正常的生活。这场艰难的逆转战中，一家名为吉利德科学（Gilead Sciences）的公司，扮演了至关重要的“规则改写者”。它凭借一系列颠覆性药物，将人类对抗HIV的战争，带入了一个由它定义的全新时代。
一、无法根除的对手：HIV的科学挑战
要理解吉利德的成功，首先必须理解其对手——HIV病毒的狡猾与顽固。HIV的治疗之所以充满挑战，根源在于其独特的生物学特性。
图1 HIV病毒的复制周期（参考1）
1. HIV病毒的复制周期：自我复制的完美机器
HIV-1的生命周期是一个高效且复杂的自我复制过程，大致分为七个关键步骤：
附着与进入：病毒通过其表面的gp120蛋白与宿主免疫细胞（主要是CD4+T细胞）表面的CD4受体结合，随后与CCR5或CXCR4等辅助受体结合，最终病毒包膜与细胞膜融合，将病毒核心送入细胞内部。
逆转录：进入细胞后，病毒释放其RNA基因组和逆转录酶。逆转录酶以病毒RNA为模板，合成双链DNA。这个过程极易出错，是病毒产生高变异性的根源。
整合：新合成的病毒DNA在整合酶的作用下，被整合到宿主细胞的染色体DNA中，成为“前病毒”（Provirus）。这一步是HIV无法被彻底清除的关键。
转录与翻译：一旦整合，前病毒就会利用宿主细胞的机制进行转录，产生病毒RNA，并翻译成病毒所需的各种蛋白质。
组装与出芽：新合成的病毒RNA和蛋白质在细胞膜附近组装成新的病毒颗粒，并通过“出芽”的方式脱离宿主细胞。
成熟：释放出的病毒颗粒在蛋白酶的作用下进行切割和重排，最终形成具有感染力的成熟病毒。
2. 临床治疗的核心难点
基于上述复制周期，HIV对现代医学提出了四大核心挑战：
潜伏库（LatentReservoir）：病毒DNA一旦整合入宿主细胞基因组，就可以进入休眠状态，形成“潜伏库”。这些细胞不会产生新的病毒，因此能逃避抗病毒药物和人体免疫系统的攻击。一旦停止治疗，这些潜伏的病毒会重新激活，导致病毒载量迅速反弹。这是目前无法实现HIV治愈（Cure）的根本障碍。
高度的病毒多样性：HIV的逆转录酶缺乏校对功能，导致病毒在复制过程中频繁发生突变。在一个感染者体内，存在着成千上万个基因序列略有差异的病毒变体，形成所谓的“准种”（Quasispecies）。这种多样性使得病毒能够不断进化，以逃避免疫系统的识别和药物的攻击。
药物耐药性：高度的变异性直接导致了药物耐药性的产生。在药物选择的压力下，对特定药物不敏感的病毒株会存活下来并大量繁殖，最终导致治疗方案失败。
患者依从性：由于潜伏库的存在，患者需要终身服药。早期的抗逆转录病毒疗法（ART）方案复杂，包含多种药物，每天需多次服用，且副作用严重，极大地影响了患者的服药依从性，从而增加了治疗失败和耐药的风险。
正是这些巨大的科学挑战，为吉利德的创新提供了舞台。其发展史，就是一部针对上述难点逐一击破的史诗。
二、吉利德的HIV药物研发史：从参与者到定义者
吉利德的HIV征途并非一蹴而就，而是通过近三十年的持续深耕，逐步从一个边缘参与者成长为行业规则的制定者。
第一阶段：奠定基石（1996-2005）
吉利德最初的切入点并非直接治疗HIV，而是在1996年凭借其首款获批药物Vistide®，用于治疗艾滋病患者常见的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎，迈出了进入抗病毒领域的第一步。
真正的里程碑出现在21世纪初。2001年，吉利德首个直接针对HIV的药物获得FDA批准。紧接着在2002年，其核心药物 Viread®（富马酸替诺福韦二吡呋酯，TDF）正式上市。TDF作为一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI），以其强大的抗病毒活性和每日一次的便利性，迅速成为联合用药方案中的骨干药物。
2004年，吉利德将TDF与另一款NRTI药物 Emtriva®（恩曲他滨，FTC）组合，推出了固定剂量复方制剂Truvada®（特鲁瓦达）。Truvada® 将两种骨干药物合二为一，极大地简化了用药方案，为即将到来的“单片时代”铺平了道路，并成为后来十几年里HIV治疗和预防领域不可动摇的基石。
图2 吉利德HIV上市产品年鉴（参考5）
第二阶段：开启单片剂（STR）革命（2006-2012）
针对患者依从性这一巨大痛点，吉利德引领了HIV治疗史上最重大的变革之一——单片剂（Single-TabletRegimen,STR）的开发。
Atripla®：2006年，吉利德与百时美施贵宝合作，将Truvada®与非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）依非韦伦（Efavirenz）整合，推出了全球首个完整的、每日一次的HIV单片治疗方案Atripla®。这标志着患者只需每天服用一片药，即可控制病情，是HIV治疗史上革命性的进步。
Complera®/Eviplera®与Stribild®：随后，吉利德不断扩充其STR产品线。2011年，推出了基于利匹韦林（Rilpivirine）的Complera®/Eviplera®。2012年，又推出了首个包含整合酶抑制剂（INSTI）的STR——Stribild®，进一步提升了治疗效果。
这一系列STR的问世，将复杂的“鸡尾酒疗法”简化到极致，极大地提高了患者的生活质量和用药依从性，从而显著改善了长期治疗效果。
第三阶段：精益求精的TAF时代（2015-至今）
尽管TDF取得了巨大成功，但其长期使用可能带来的肾脏和骨密度相关副作用也逐渐引起关注。为此，吉利德开发了TDF的升级版——丙酚替诺福韦（TAF）。TAF是一种新型替诺福韦前药，能更有效地靶向淋巴细胞，因此只需TDF约十分之一的剂量即可达到同等疗效，同时显著降低了对肾脏和骨骼的潜在影响 。
基于TAF，吉利德对其STR产品线进行了全面升级：
Genvoya®：Stribild®的TAF版本。
Odefsey®：Complera®的TAF版本。
Descovy®：Truvada®的TAF版本，成为新一代的骨干药物组合。
而这一时代的巅峰之作，无疑是 Biktarvy®（必妥维®）。该药于2018年获批，它将新一代强效整合酶抑制剂Bictegravir与Descovy®（FTC/TAF）相结合。Biktarvy®集合了高效、高耐药屏障、安全性良好以及小片剂等诸多优点于一身，迅速成为全球处方量最大、最受推荐的一线HIV治疗方案。
三、当前市场格局与领导地位
经过近三十年的发展，吉利德在HIV领域已经建立起一个难以撼动的药物帝国。
Biktarvy®的统治力：Biktarvy®是吉利德的王牌产品，也是全球HIV治疗市场的“药王”。2024年，其年销售额已突破134亿美元，占据美国HIV治疗市场约50%的份额，成为吉利德HIV业务增长的核心引擎。2025年第三季度销售额达37亿美元，同比增长6%。在美国市场份额进一步提升至52%，持续领跑。
PrEP市场的领导者：在HIV暴露前预防（PrEP）领域，吉利德同样是领导者。从最初的Truvada®到安全性更好的Descovy®，其产品在美国PrEP市场占据了超过40%的份额，为高危人群提供了有效的生物学预防手段。Descovy®在2025年第三季度销售额同比增长20%至7.01亿美元，市场份额已超过45%。
新增长引擎（用于预防）：长效PrEP药物 Yeztugo® (Lenacapavir) 已于2025年获批，第三季度首秀收入3900万美元，并获得欧盟批准（商品名Yeytuo®），预示新增长。
可以说，吉利德不仅是市场的领导者，更是标准的制定者。其产品线的演进，定义了过去二十年全球HIV治疗指南的变迁。
四、未来展望：长效治疗与治愈探索的新篇章
站在2025年的今天，吉利德并没有满足于在口服日片上取得的成就。面对未来，其战略重点已清晰地转向两大前沿方向：长效治疗（Long-acting,LA）和功能性治愈（FunctionalCure）。
1. 长效治疗：告别每日服药的束缚
这是HIV领域的下一个范式革命。吉利德的核心武器是其创新的衣壳抑制剂——Lenacapavir（来那帕韦，商品名Sunlenca®）。
革命性的作用机制：Lenacapavir 通过干扰病毒生命周期的多个阶段，特别是衣壳的组装和解体，展现出强大的抗病毒活性。
2022年已获批用于MDR-HIV：Sunlenca®已作为一种每半年注射一次的药物，获批用于治疗经历过多种方案失败、存在多重耐药（MDR）的HIV感染者，为这部分最棘手的患者群体带来了希望。
PrEP领域的巨大突破：2025年6月，Lenacapavir 已获得美国FDA批准用于暴露前预防（PrEP）。同年，该药也在欧盟获批上市，并凭借‘一年两针’的便捷性，在海南博鳌乐城实现快速落地，为高风险人群提供了革命性的预防新选择。2025年7月，WHO发布官方指南，推荐 Lenacapavir 作为每年注射两次的HIV预防措施。南非于2025年10月批准使用，成为非洲首个批准该药的国家。
长效联合疗法管线：吉利德正在积极布局基于Lenacapavir的长效联合治疗方案，例如与默沙东（Merck）合作开发Lenacapavir与Islatravir的组合（口服周制剂或长效注射剂）以及探索与广谱中和抗体（bNAbs）的联合用药。2025年10月公布的2期临床试验数据显示，由 Islatravir 和 Lenacapavir 构成的每周一次口服方案，在96周内能持续维持病毒抑制。支持该方案的全球3期试验正在进行中。公司的目标是在2030年前后，推出每周一次的口服药和更长间隔的注射疗法。
图3 Lenacapavir分子特点与作用机制（参考5）
2. 治愈探索：向潜伏库发起总攻
治愈HIV，即实现无需抗病毒药物即可长期抑制病毒的“功能性治愈”，是全球科研人员追求的终极目标。这条征途的核心战场，便是潜藏着前病毒的“潜伏库”。吉利德正通过内部研发与外部合作，积极布局多种前沿策略，向这座最后的堡垒发起挑战。
“冲击-清除”（Shock and Kill）：唤醒沉睡的病毒
该策略旨在通过“潜伏逆转剂”（LRAs）激活潜伏库中的病毒，使其暴露在免疫系统或抗病毒药物之下，进而被清除。
- 新工具涌现：2025年香港大学的一项研究发现，靶向一种名为BRD9的表观遗传调控蛋白，在联合用药下能有效激活潜伏的HIV-1病毒，并使其对免疫攻击更为敏感，为“冲击”阶段提供了更具潜力的新工具。
- 联合增效：当前的研究重点已从单一药物转向多靶点联合。吉利德正在探索其广谱中和抗体（bNAbs）或其他免疫调节剂与潜伏逆转剂的联用，旨在更高效地“唤醒”病毒并增强免疫系统的“清除”能力。
“阻断-锁定”（Block and Lock）：深锁于永恒的休眠
与“冲击”策略相反，“阻断-锁定”旨在将潜伏病毒永久地“锁”在深度休眠状态，使其无法再被激活，从而实现“功能性治愈”。
- 前沿进展：2025年，比利时鲁汶大学公布的新型联合疗法在实验室研究中展现出强大潜力。该方案将LEDGINs与ZL0580两类小分子药物联用，能协同作用，强力抑制病毒转录，成功将前病毒锁定在深度休眠状态。这为“锁定”策略提供了超越单一药物的新思路。
免疫疗法：重塑人体的防御力量
借助并增强感染者自身的免疫系统，是清除病毒或实现长期控制的另一核心路径。
广谱中和抗体（bNAbs）：吉利德持续评估其bNAbs管线，这些抗体能识别并中和多种HIV变体，在清除病毒库和预防反弹方面潜力巨大。
免疫检查点调控：2025年10月发表在《自然·医学》上的首次人体临床试验结果引起了广泛关注。该研究报道，抗PD-1单抗（Budigalimab）用于HIV感染者在安全性上表现良好。在部分参与者停止所有抗病毒药物治疗后，其体内的病毒仍能被免疫系统持续控制。这标志着，通过调控免疫系统来实现有限疗程下的长期病毒抑制，已从一个理论概念迈入了临床验证的新阶段。
五、结论
回顾吉利德的HIV征途，这不仅是一部以科学为矛、以患者需求为盾的创新史诗，更是一场对“不可能”发起的持续进攻。从TDF和Truvada®奠定的治疗基石，到以Atripla®和Biktarvy®为代表的单片剂革命，再到如今以Lenacapavir领衔的、旨在“告别每日服药”的长效疗法，吉利德的每一步，都切实地重塑了全球数千万感染者的命运。
站在2025年展望未来，终结艾滋病流行的路径已然清晰：一方面，是通过长效注射剂等创新，极大降低治疗与预防的门槛，从“可管理”迈向“无负担”；另一方面，则是继续向治愈的终极梦想发起挑战。吉利德在这两条战线上都已深度布局。
吉利德的历史印证了一个道理：真正的行业领袖，不仅是市场的定义者，更是希望的创造者。它将一种致命的瘟疫，变成了可控的慢性病；而它的下一个使命，或许是将其彻底送进历史。吉利德的历程证明，在医学的疆域里，没有不可逾越的巅峰，只有尚待实现的可能。
参考资料：
1. https://www.fa.itb.ac.id/wp-content/uploads/sites/56/2016/06/5-vektor-lentivirus.pdf
2. https://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/other/Gilead%20Sciences%20Company%20Overview%20%20US%2081913.pdf
3. http://preview.thenewsmarket.com/Previews/CORK/DocumentAssets/221391.pdf
4. https://s29.q4cdn.com/585078350/files/doc_financials/2024/q3/GILD-Q324-Resource-Book-6-November-2024.pdf
5. https://s29.q4cdn.com/585078350/files/doc_events/2024/Dec/13/GILD-HIV-Analyst-Investor-Event-Presentation-10-December-2024.pdf
6. Ramgopal, M.N., Lalezari, J.P., Pires dos Santos, A.G.et al. Budigalimab, an anti-PD-1 inhibitor, for people living with HIV-1: a randomized, placebo-controlled phase 1b study. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03993-0
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2025-11-30
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