基因疗法是近几年的研发热门。递送基因的最传统方法是通过病毒载体来传输，如腺相关病毒；在过去的十年中，还开发了各种非病毒方法，如脂质纳米颗粒和细胞外囊泡。欧美国家在该领域一直处于领先地位，但近年来亚洲的发展速度也不容小觑。我们来看看在亚洲的5家基因治疗的生物技术初创公司，如何为亚洲区域带来活力，以及他们的产品如何为患者带来并将继续改变。
01 .优化病毒载体制造
CellVec成立于2018年，是TalkMed集团的子公司，成立于新加坡，是一家合同开发和制造组织（CDMO），致力于病毒载体的开发和制造。CellVec的使命是通过将治疗理念转化为临床实践，使用为转化和商业基因疗法设计和构建的载体，为患者利益进行创新。
该公司研发主管Paula Lam表示，完成这一基因治疗任务取决于CDMO的良好生产规范（GMP）设施。该设施已获得新加坡卫生科学局的认证，并符合《国际药品检验公约》和药品药品检验合作计划（PIC/S）指南附件。她补充说，CellVec还符合美国FDA、欧洲药品管理局（欧盟）和治疗用品管理局（澳大利亚）的特殊要求。
CellVec的制造工艺采用一次性封闭系统技术，并将经过验证的去污、灭菌和无菌工艺整合到从上游工艺到下游工艺的整个制造链中，包括涉及冷冻袋或小瓶的灌装完成操作，使用的新技术包括辅助包装质粒。CellVec断言，在上游工艺中，其质粒可以产生比其他测试包装质粒系统多五倍的慢病毒载体。CDMO的第三代自灭活慢病毒载体也可以提供卓越的转基因表达。此外，CellVec的主细胞库（HEK 293T）经过预处理，可实现快速恢复和增强附着。
Lam指出，在下游工艺中，CellVec旨在通过澄清，色谱超滤和渗滤进行纯化和浓缩。所有这些操作都经过精心优化，因为慢病毒载体对机械剪切、pH、盐浓度、温度和缓冲液渗透压敏感。“慢病毒载体的生物处理是可扩展的，需要15天才能完成。”
CellVec开发了一种用于慢病毒载体生产的新型无血清贴壁工艺。在此过程中缺乏牛血清降低了与牛相关疾病传播相关的风险，也更适合细胞治疗产品的临床制造。
今年，CellVec将推出一个新的服务平台，旨在在其专门的工艺开发实验室为客户扩大制造工艺（高达500升）。CDMO正在与其合作伙伴和合作者密切合作，在腺相关病毒载体和慢病毒载体中创建基于悬浮液的制造工艺。
Lam表示：“我们的目标是成为病毒载体的首选CDMO，不仅适用于该地区，而且适用于需要该专业知识的全球市场。预计在五年内实现这一目标。”
02.病毒载体治疗神经退行性疾病
亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和中风是一些极具破坏性的神经退行性疾病，将导致功能性神经元的大量损失。更糟糕的是，即使研究人员花了几十年时间寻找再生神经元的方法，例如神经元移植、干细胞治疗、神经调节、神经移植和手术修复等，但这些技术目前对这类疾病的治疗方案的疗效非常有限，也没有达到预期的效果。故急需新技术的开发。
近年，再生医学的一项新技术显示出了希望，即通过星形胶质细胞转化为功能性多巴胺能神经元（AtN）。NeuExcell治疗公司开发了一个AtN基因治疗平台。
NeuExcell公司创立于2016年美国宾夕法尼亚州，2019年组建中美团队。该公司专注于开发一种新型的神经再生疗法来治疗神经损伤和退行性疾病，其核心技术是基于陈功教授团队的科研成果。当时他是宾夕法尼亚州立大学的教授。通过NeuExcell，陈功希望引入持久的治疗方法，可以恢复患有神经退行性疾病的患者失去的脑容量。2020年，陈功搬到中国广州的暨南大学领导一个脑修复中心，开发针对主要神经系统疾病的神经再生疗法时，NeuExcell也顺利将业务扩展到中国。目前，陈功是该公司的首席科学顾问。
NeuExcell的AtN基因治疗平台使用腺相关病毒（AAV）将体内转录因子递送到损伤或神经变性部位的星形胶质细胞，无需任何细胞移植。病毒载体通过鞘内或颅内注射施用，具体取决于损伤的位置，属于局部注射，优于全身注射。这种手术经常由神经外科医生进行。在NeuExcell，27名员工中有75%专注于研发。该公司处于快速成长期，总共筹集了2000万美元，目前正在寻求在A轮投资中再筹集5000万美元。
NeuExcell目前正在评估其基因治疗产品作为非人类灵长类动物的中风治疗。例如，正在进行功效、毒性和生物分布研究，以支持研究性新药应用。该公司希望在2023年底之前将缺血性皮质中风计划推进到I期试验中。
陈功表示：“在未来五年内，我们希望在中风试验中显示出临床疗效和安全性，以使患者受益，我们将继续扩展AtN平台，为不同的神经退行性疾病和中枢神经系统损伤提供治疗。我们还将继续投资于基础设施，包括我们在费城和苏州的研究基地的增长，并进一步扩大我们的专利组合。”
03.病毒载体治疗心血管疾病
扩张型心肌病（DCM）会降低心脏泵血的能力，是导致心力衰竭的主要原因。全世界每250人中就有1人患有该疾病，但目前治疗选择有限，唯一的治疗方法是心脏移植。总部位于新加坡的Nuevocor公司正在开发的基因疗法并不需要移植，而是通过开发用于治疗心血管疾病的基因疗法来实现这一目标。
Nuevocor专注于以异常机械生物学为特征的遗传性心肌病，计划通过调节机械力转导来治疗。该公司开发了一个名为PrOSIA的机械生物学平台，可用于设计遗传性心肌病的靶向疗法。目前在第一轮融资中筹集了2400万美元，并利用这笔资金推进其研究，并使其创新的心脏疗法更接近诊所。
Nuevocor的主要项目旨在治疗由层粘连蛋白A / C（LMNA）基因突变引起的DCM。LMNA 突变是遗传性 DCM 的二大病因，其最坏的预后具有致心律失常DCM和猝死的风险增加。LMNA基因编码核包膜蛋白，形成抵抗细胞核上机械应力的网格。当LMNA突变导致蛋白质功能失调时，细胞核无法抵抗机械应力。这导致核损伤，并最终导致DCM。
“使用PrOSIA平台，Nuevocor开发了一种治疗方法，其中腺相关病毒提供一种编码与LMNA相互作用的核包膜蛋白的基因疗法，”Nuevocor联合创始人Lee Yin Loon博士介绍道，“靶向该基因可以缓解对心脏细胞核的不良生物力学应激，从而治疗LMNA DCM。”
Nuevocor的PrOSIA平台使治疗LMNA DCM和其他遗传性心肌病的疗法设计成为可能。预计在未来五年内，它将在临床上带来多个项目，以治疗各种遗传性心脏病。
04.非病毒基因载体
Carmine Therapeutics由新加坡风投机构 Esco Ventures 孵化，于 2019 年正式成立，总部位于美国波士顿。科学联合创始人是世界知名的科学家和经验丰富的企业家，其中包括 Whitehead（MIT）研究所创始成员 Harvey Lodish 教授，他本人已参与创立了几家生物技术公司，包括 Genzyme，Millennium Pharmaceuticals 和独角兽 Rubius Therapeutics；香港城市大学（CityU）助理教授史家海教授，也是 Rubius Therapeutics 的红细胞工程技术的共同发明者；原香港城市大学（CityU）的助理教授、现新加坡国立大学黎月明教授，他也是Esco Ventures生物学和肿瘤学的专家。
Carmine的技术核心是使用来自红细胞的细胞外囊泡进行基因递送，利用红细胞产生的细胞外囊泡（EV）的新型基因疗法。这一革命性平台背后的基础工作于2018年发表于《Nature·Communications》。红细胞是安全的，而且数量很丰富，不像干细胞等其他细胞。产生足够量的细胞外囊泡用于全身给药是非常可行的。
通过Carmine Therapeutics的REGENT™平台——专有的RBCEV分离、工程化和制造平台，在血液学、肿瘤学和免疫学领域开发下一代基因治疗方案。使用该专有技术，从红细胞中提取的细胞外囊泡具有较大的转基因货物容量（>30 kbp），它们可用于同时携带不同类型的核酸（RNA和DNA），可以有效加载高达1万个碱基的核酸，并且有效地将其有效载荷传递给培养的细胞以及体内的组织和肿瘤。强大的载体和独特的有效载荷的强大组合可以克服临床基因疗法的关键局限性。同时，因为它们是非免疫性的，具有重复给药的潜力，对所递送的核酸工具的有效负载能力超过 11KB，并且能通过红细胞胞外囊泡表面修饰增强起了所选组织中的生物分布。
Carmine自成立以来已经赢得了几项殊荣：2019年百时美施贵宝公司LabCentral的金票；被列为2020年“Fierce 15”公司；与武田药品工业签署了9亿美元的合作。
Carmine前研发副总裁Ronne Yeo博士表示：“基于细胞外囊泡的基因治疗是医学上的一种新方式，在未来五年内，我们的目标是针对不同的适应症开发我们自己的一类药物，并克服病毒的所有局限性，创造未来主要的基因治疗载体。”
同时，Yeo还是Carcell Biopharma（科镁信）的首席科学家，这是一家由EVX风险投资公司创立的生物技术初创公司，目前首要开发的两个技术平台：用于免疫调节的工程红细胞E3平台，以及基于脂质纳米颗粒的非病毒载体基因递送。
E3平台可高效且经济地产出工程化红细胞。该技术在治疗实体瘤和自身免疫性疾病方面具有巨大潜力。Carcell正在开发第一个候选治疗产品，并将迅速推进CMC和放大生产。同时，Carcell正在创建专有的脂质纳米颗粒，可用于递送各种核酸分子。利用已经拥有先进基因疗法和SARS-CoV-2疫苗的技术，开发基因治疗 3.0、基因编辑和其他新型治疗应用。Yeo补充说，开发基于核酸的药物的公司越来越有兴趣与核酸递送平台合作。
虽然Carcell公司于2021年9月才成立，但已筹集了1660万美元的种子融资，并正在上海建设研发和生产基地，该基地将于2022年底完工。
Carmine和Carcell目前被安置在Nexus（一个由EVX Ventures建立的生物技术启动平台）。Nexus为生物技术初创企业提供设施完备的联合办公实验室和办公空间。EVX Ventures还协助其投资组合公司进行人才招聘、筹资和业务开发。
综上所述，各个公司如果顺利发展，在未来3-5年里将有不菲的成绩出现，让我们拭目以待，他们的研发将为患者带来更多的福利和希望。
参考信息：
各公司官网
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