多肽领域的制药企业相对较少，主要是由于该领域的研发壁垒较高，能掌握多肽新药研发技术的企业需要具备多维度的生物信息视角和技术组合开发能力。
根据沙利文，全球多肽CDMO市场由2016年的12亿美元增加至2020年的20亿美元，年复合增长率为13.3%，预计将于2025年增至44亿美元，2020-2025年的复合增长率达到17.7%。
当我们提及多肽，就不得不想到历史悠久的全球多肽CDMO龙头Bachem（巴亨）。这是一家专注多肽领域的老品牌公司，已有50年深耕历史。目前，除了Bachem，国际上全球多肽原料药生产的领先企业还有美国的PolyPeptide、奥地利的Corden Pharma公司等。在国内，目前从事多肽类原料药研发生产，并具备一定技术水平和经营规模的企业主要有药明康德、昂博制药、诺泰生物、圣诺生物、湃肽生物、中肽生化等。
先看几条Bachem的关键信息要点：
- 世界领先的多肽CDMO，并且在寡核苷酸中的市场份额不断攀升；
- 1600多名员工遍布全球六个地区（欧洲、美洲和亚洲）；
- 超50年历史——由Peter Grogg于1971年创建；
- 1998年在瑞士上市；
- 2022年, Bachem总销售额达5.317亿瑞士法郎（合6.05亿美元）。
（三大主要业务）
Bachem核心业务涵盖多肽、API (活性药物成分)、寡核苷酸的研发和制造，致力于通过先进的合成方法和技术手段提高产品质量，是全球制药行业的重要参与者。
50年卓越历程中的里程碑事件
创立与初期发展
据药融云数据库显示：1971年，Peter Grogg创立了Bachem公司，最初以Bachem Feinchemikalien AG的名义在Basel附近的Liestal成立，初期仅有两名员工，主攻多肽合成。
1977年，Bachem在Bubendorf迁址，员工数量增至八人，并于1978年首次按照GMP准则生产了用于医学的多肽。在1981年至1991年期间，Bachem将其生产能力提升了三倍，员工数量增至150人。
国际市场扩展
1987年，Bachem在美国费城成立了Bachem Bioscience, Inc.，标志着其在非欧洲市场的拓展。1988年和1993年，为加强在欧洲的存在，Bachem分别在德国和法国设立了销售和市场营销中心。1996年，Bachem收购了美国托兰斯的第二大多肽制造商Bachem California，以及其在德国和英国的子公司。
1998年6月18日，Bachem在瑞士证券交易所上市，实现销售9600万瑞士法郎，全球雇佣331人。
持续发展与多元化
1999年，Bachem收购了总部位于加利福尼亚州圣卡洛斯的Peninsula Laboratories, Inc.及其英国子公司，并于2000年将其并入Bachem UK。2001年，收购了瑞士Sochinaz SA，一家专业从事活性制药成分制造的公司，加强了Bachem在该领域的专业知识。集团员工在这一时期增至500人，销售额达到1.414亿瑞士法郎。
2003年，Bachem引入控股结构，以配合公司的实际组织和适当的法律结构，支持管理结构的调整。
2007年，Bachem公司收购了Clinalfa®品牌Merck Biosciences，用于Bachem的临床试验材料和相关服务的现成品。当年销售额达到1.983亿瑞士法郎，员工数量增至700多人。
创新合作与全球扩张
2013年，Bachem与日本京都的GlyTech, Inc.成功共同开发了工业规模可应用的Interferon β-1a的化学合成方法。Interferon β-1a是一种166氨基酸长的糖基化蛋白，是治疗多发性硬化症的一种已批准的药物，全球市场价值超过40亿美元。
2015年，Bachem收购了位于加利福尼亚州维斯塔的美国肽公司（APC），也专业从事多肽生产，从而增加了其专业知识和生产量。仅在收购一年后，Bachem Americas成功整合了前APC。
新时代的开创
2016年，在Bubendorf投入使用了Bachem集团最现代化的研发项目和小批量生产建筑，员工总数首次超过1000人，销售额首次突破2.365亿瑞士法郎。
2018年，Bachem在亚洲设立了新公司Bachem Japan K.K.，为公司在亚洲市场的项目和客户支持提供了更强有力的支持。
2020年的高投资和销售业绩
2020年，Bachem在全球各地的各个站点都进行了大量的投资。不仅确保了活性成分的供应，甚至在关键领域取得了增长。当年销售额首次超过4亿瑞士法郎，员工总数增至1529人。
2022年, Bachem总销售额达5.317亿瑞士法郎。
2023年上半年，Bachem对其所有站点总投资达1.146亿瑞士法郎。与去年同期相比，增加了7600万瑞士法郎，可以看出市场对产能快速扩张的需求。Bachem已于2021年开始建设世界上最先进的肽和寡核苷酸生产工厂。该工厂计划于2024年投产。到2026年，该工厂将进一步扩大，因为Bachem计划在瑞士Eiken的Sisslerfeld建立另一个Bachem生产基地，并且，Bachem表示将继续投资整个基地网络的基础设施。
Bachem估计，在2030年到来之前，扩建Bubendorf和Sisslerfeld工厂的成本将超过10亿瑞士法郎。
业绩与财务状况
2022财年年度报告
2022财年，Bachem年销售额增长了5.7%，达到5.317亿CHF（合6.05亿美元）。营业收入（EBIT）受到投资委托导致的折旧和摊销增加的强烈影响，下降1.3%至1.272亿CHF（当地货币：-3.6%）。净收入为1.007亿CHF（-12.2%），利润率为18.9%（2021年:22.8%）。成本结构报告年度的毛利增至1.713亿瑞士法郎（2021年:1.667亿CHF），占销售额的32.2%（2021年:33.1%）。
2022财年Bachem的经营现金流为9260万CHF（2021:9760万CHF）。因此，净营运资本增加了6790万CHF（2021年：增加4350万CHF）。
在产能扩张过程中和当前投资中，2022财年使用了1.423亿CHF的现金和现金等价物（2021:1.168亿CHF）。收购Ingro Immo Bilien AG，包括收购的场地和之前在Bubendorf租用的办公楼，导致净现金流出2190万CHF。为了筹措投资资金和偿还贷款，Bachem在审查年度内出售了1.01亿CHF的证券。
2023财年半年报
Bachem在2023年上半年实现了2.399亿CHF的销售额（合2.7亿美元）（与去年同期相比增长2.1%）。按当地货币计算，销售额增长了5.3%。扣除折旧和摊销前的营业收入（EBITDA）为5220万CHF（与上年同期相比下降22.0%），营业收入（EBIT）为3480万CHF（合3916万美元）（与上年同期相比下降32.5%）。净利润为34.4百万CHF（与去年同期相比下降5.9%），利润率为14.4%（2022年上半年:15.6%）。
损益表显示，2023年上半年的一次性成本为150万CHF。这是由于Bachem美国工厂采取的效率措施，根据项目组合调整了组织结构和员工人数。今年上半年，布本多夫（Bubendorf）工厂扩招了员工人数。与2022年上半年相比，员工人数增加了15.8%，全职职位达到1926个。
2023年上半年，经营活动产生的现金流为9470万CHF（2022年上半年:5070万CHF）。2023年上半年该公司的现金和现金等价物增加了7720万CHF，因此截至2023年6月30日，该公司的余额为1.087亿CHF（2022年12月31日:3150万CHF）。
受专利肽API和仿制药销售的推动，商业API类别实现了1.469亿CHF的销售额（2022年上半年:1.31亿CHF，+12.2%），大大抵消了预期较低的寡核苷酸商业销售额。在临床药物开发类别（CMC开发）中，销售额为7610万瑞士法郎（2022年上半年:7930万CHF，-4.1%）。于比较期内，主要客户项目的一次性服务导致较高的比较基数，该基数应于年内整体平衡。研究化学品和特种业务（Research &Specialties）为1690万CHF（2022年上半年:2460万CHF，-31.6%）。
按销售地区划分，欧洲/亚洲地区的销售额为1.453亿CHF（2022年上半年:1.423亿CHF，+2.2%）。北美地区销售额为9，460万CHF（2022年上半年:9，260万CHF，+2.1%）。
多肽纯化的低溶剂消耗工艺：MCSGP
【MCSGP：multi-column countercurrent solvent gradient purification，多柱逆流溶剂梯度纯化】
在原料药的生产过程中，完善的纯化对于获得高纯度至关重要，同时也是成本效率和工艺生产率的主要决定因素。实际上，在传统工艺中，提供高产品纯度往往伴随着对产率的负面影响，寻找良好的纯化程序是API工艺开发中的一个重大挑战。
复杂的纯化导致更加耗时和消耗溶剂的过程。当大量的杂质富集在洗脱产物的所谓侧馏分中时，就会出现挑战，然后需要额外的纯化步骤。可以使用这些侧馏分的再纯化来增加最终产率，但是导致额外的努力、溶剂消耗、过程中的控制和成本。因此，寻找新的、创新的方法来提高大规模侧线馏分再纯化的效率，意味着在API的成本效益、快速和可持续生产方面取得了重大进展。
（MCSGP的年吞吐量）
MCSGP是一个全自动系统，使用至少两个以逆流模式运行的色谱柱。MCSGP在内部重新纯化侧馏分（侧馏分），同时连续洗脱符合目标纯度和杂质特征的产品馏分。该方法在通常低30%的溶剂消耗下允许更高的容量，并且通常以更高的产率达到产物的目标纯度，与常规的单柱分批纯化相比，通常增加10%。在一个循环中使用两个或更多个相同的柱使得能够通过从一个柱改变到另一个柱而将纯化的产物与杂质连续分离。在梯度纯化过程中，弱吸附杂质和强吸附杂质（即，与目标产物相比，早洗脱杂质和晚洗脱杂质）从产物中分离。洗脱后，将弱吸附侧馏分稀释并转移到柱2上。当产品从柱1洗脱时，将新的粗溶液加入柱2。
在洗脱和收集产物后，将后期洗脱（强吸附）侧馏分稀释并转移到柱2上。然后用柱2重复洗脱过程。当运行曲线达到稳态时，理论上可以无休止地重复该过程，实际上直到固定相生命周期结束。下图绘出了该方法的示意图：
（MCSGP（的工艺流程图P=纯化产品；W=弱吸附杂质；S=强吸附杂质；W/P=与产物重叠的弱吸附杂质；P/S=产物与强吸附杂质）重叠。数字表示该过程中的理论步骤。图的右侧部分表示注射到MCSGP上的进料溶液的UV分布。图源Bachem官方白皮书）
因此，MCSGP通过以下方式达到更高的效率:1.完全自动化的处理和简化的GMP批次记录；2.重复进料粗产物并添加来自先前柱循环的“预纯化”产物馏分；3.省去了分批色谱中的侧切再纯化。另外，该技术提供了比需要再纯化副馏分的工艺显著的物流优势，因为不需要对馏分进行处理、取样和储存。因此，MCSGP是最具竞争力和可持续发展的工业纯化潮汐的色谱技术。
Bachem已经对该技术进行了近十年的研究，使用实验室规模的系统进行了几年的工艺开发，最近安装了世界上第一个cGMP合格的大规模肽和寡核苷酸MCSGP生产线。总体而言，MCSGP的主要优势可总结如下：
MCSGP采用标准RP和AEX色谱条件，API质量（定义如纯度、杂质分布、反离子含量等）不会受到不利影响
是一种可扩展、高效且具有成本效益的工艺-特别是对于大规模生产
是一种可全天候运行的自动化系统，可显著减少净化周期时间
是一种更可持续的工艺。它降低了溶剂消耗和工艺质量强度（PMI）。
总结
与固定床合成和搅拌床合成相比，经典的固定床流动合成具有一定的优势。它是成熟的、快速的，并且可以使用商业上可获得的合成器。但它也有一些缺点，特别是有限的可扩展性和批量不均匀性。由于均匀的试剂接触时间和分布以及与流动无关的化学性质，在SBT-SPOS中完全忽略了所讨论的常规填充床流SPOS的缺点。由于上面显示的所有这些优点，SBT是制备吨量寡核苷酸的选择方法之一。Bachem已经有几个小型模型合成器，可用于客户开发研究。Bachem将在2023年年末增加更多的产能，将安装一个使用SBT的500克批量的中试规模GMP（良好生产规范）系统。在位于布本多夫（Bubendorf）的新生产大楼（将于2024年建成并投入运行）中，目前正在设计一条大型SBT生产线，该生产线位于Bachem的第二条大型流通式寡核苷酸合成生产线之上，并独立于该生产线。
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据库；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
https://www.bachem.com/；等等
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