华西曾浩教授团队首创靶免治疗新模式登录《JAMA Oncology》，有望实现晚期FH-dRCC一线治疗“零突破”

曾浩教授：肾细胞癌中约75%都是经典的透明细胞肾细胞癌。过去30年间，这类癌症的诊疗，尤其是转移阶段的系统治疗取得了革命性突破。目前以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案，已将患者的五年生存率从不足10%显著提升至50%以上。然而不容忽视的是，仍有25%左右的患者属于非透明细胞肾细胞癌。与透明细胞肾细胞癌不同，这类肿瘤具有独特的临床特征和生物学行为，多数非透明细胞肾细胞癌存在明确的驱动基因突变，导致其对传统治疗方案反应不佳。因此目前针对这类患者的诊疗仍面临诸多挑战，亟待突破。

自2015年起，我们的泌尿肿瘤团队在临床实践中发现了一批具有代表性的非透明细胞肾细胞癌病例。面对诊疗困境，团队自2016年起将研究重点转向这一领域，最终聚焦于三种特殊亚型：琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（FH缺陷型）、TFEB重排性肾细胞癌以及SMARCB1缺失型肾癌。FH缺陷型肾癌作为罕见亚型，发病率仅为十万分之一至1.5。这类患者具有鲜明的临床特征：中位发病年龄仅37-39岁，且超过半数初诊时已发生转移。更特殊的是，这类肿瘤常表现为"小原发大转移"的独特模式，为临床诊疗带来新的挑战。

自2017年起，我们团队针对FH缺陷型肾细胞癌的特殊性开展了一系列临床诊疗探索。
FH缺陷型肾细胞癌发病隐匿，许多患者初诊时仅表现为囊性病变或单纯囊肿，因此影像学诊断至关重要。为此，我们联合影像科及核医学科共同建立了FH缺陷型肾细胞癌的影像预警体系，旨在通过早期识别影像特征，帮助临床医生提高诊断准确性，从而制定更合理的治疗策略。

其次，FH缺陷型肾细胞癌的形态学表现高度异质，目前已发现超过8种不同的组织学亚型。这种多样性导致常规病理检查容易漏诊，许多病例可能未进一步进行FH和RSC免疫组化检测。因此，我们致力于优化病理诊断流程，以提高确诊率。

此外，在治疗方面，局限性患者保肾需求尤为迫切，我们正探索如何结合影像、病理及其他术前评估手段，为外科医生提供更精准的手术决策依据，包括是否行保肾手术、原发灶减瘤术，甚至转移灶的局部治疗。而针对转移性病例，由于FH缺陷型肾细胞癌常累及腹腔和骨骼，而目前缺乏标准系统治疗方案，局部干预可能具有重要价值。我们正在评估这些治疗策略的临床获益。

最后在系统治疗方面，此前全球仅有一项针对遗传性FH缺陷型肾细胞癌的前瞻性II期研究，但入组困难。我们开展的临床试验是目前全球病例类型覆盖最全面的前瞻性研究。结合多组学分析和基础研究，我们期望为转移性FH缺陷型肾细胞癌探索出有效的系统治疗方案，这也是团队当前的重点研究方向。

刘振华教授：琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（FH-dRCC）对标准治疗方案反应不佳，预后极差，给患者及家庭带来沉重负担。2016年WHO分类将其归为遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征相关肾癌。随着病例积累和基础研究的深入，我们发现这类肿瘤具有独特的免疫微环境特征——显著的免疫细胞浸润，提示其属于"免疫热肿瘤"。转录组测序分析进一步揭示，与透明细胞肾细胞癌类似，这类肿瘤存在明显的血管活化特征。基于这些发现，我们创新性地在国际上首次尝试采用抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂的治疗方案。临床实践证实，这一首创疗法显著改善了患者预后。基于前期成果，我们牵头开展了国际首个针对FH-dRCC的靶免联合治疗临床试验，结果证实该方案具有显著疗效，这一发现也在国内外多个中心得到验证。
 
在系统治疗研究之外，我们还建立了FH-dRCC综合诊疗体系。针对这类诊断困难的患者，我们联合影像科创新性地采用多模态影像评估（包括CT和功能MRI等），显著提高了早期诊断准确率。在病理诊断方面，我们首创了"SDHB/RSC/ALKROBR"三联免疫组化检测方案，使FH-dRCC的诊断准确率达到国际领先水平。同时，我们开发的FH-dRCC智能诊断系统，突破传统病理诊断局限，相关成果已在多个国内外中心得到验证。此外，通过深入研究肿瘤进化模式，我们创新性地采用原发灶减瘤联合转移灶切除的治疗策略，显著延长了患者的无进展生存期。此外，针对靶免联合治疗耐药的患者，我们正在开展肿瘤微环境特征分析和新型靶向药物研发，以期为临床难治性患者提供更有效的治疗方案。这些系统性工作不仅解决了FH-dRCC诊疗中的关键难题，更为罕见肿瘤的精准诊疗提供了创新模式。

张兴明教授：这是一项针对FH-dRCC的开放标签、单臂、多中心II期的IIT研究。在全国多家医疗中心的支持下，我们成功入组了41例18岁以上未经治疗的晚期FH-dRCC患者，给予信迪利单抗联合阿昔替尼的一线治疗方案。研究是双终点，为客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。次要终点包括安全性、总生存期、疾病控制率、缓解持续时间及探索性基因组相关结果。
 
研究结果令人振奋，在中位随访26个月时，客观缓解率（ORR）达到56%（完全缓解率10%，部分缓解率46%），疾病控制率（DCR）为73%。中位无进展生存期（PFS）达19.8个月，且中位持续缓解时间尚未达到。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率为33%，主要为高脂血症、皮疹和贫血等可控事件。生活质量评估显示治疗方案未对患者生活质量产生负面影响。
 
此外，我们还进行了深入的生物标志物探索，并获得重要发现。首先是FH突变状态分析显示，胚系和体系突变患者均能从治疗中获益（中位PFS均超过11个月）；SNV负荷与疗效显著相关（低SNV组PFS显著优于高SNV组，9.3个月 vs 未达到）。此外开展的转录组分析首次将FH-dRCC分为三个分子亚型：C1型（40-50%）：免疫活化型，对免疫治疗反应最佳；C2型：中等免疫活化伴MAPK/Notch通路异常，可能受益于联合靶向治疗；C3型：免疫排斥型伴干性和细胞周期相关基因高表达，对当前治疗方案反应不佳。这些发现不仅为FH-dRCC的精准治疗提供了重要依据，也为后续研究指明了方向。同时，通过耐药机制研究，我们期望进一步优化治疗策略，提高整体治疗效果。
 
本研究首次系统评估了靶免联合方案在FH-dRCC中的疗效和安全性，并通过多组学分析揭示了该疾病的分子特征和潜在治疗靶点，为这类罕见肾癌的精准诊疗提供了重要循证依据。

陈云天教授：作为影像科医师参与这项临床试验，我深刻体会到多学科协作的价值。影像团队在MDT中发挥着"侦察兵"的关键作用，通过早期识别罕见病例，为临床试验的顺利开展和患者入组提供了重要保障。与此同时，MDT团队的精诚合作让我们获益良多：泌尿外科提供的术中标本帮助我们建立影像特征与大体病理的对应关系；病理科的精准分析则揭示了影像表现的微观基础。这种即时、双向的反馈机制，极大地促进了我们对这类罕见病影像特征的认识。
 
众所周知，罕见病诊断是影像学的难点，因其发病率低导致学习机会有限。但在我们MDT团队的协作机制下，每个病例都成为宝贵的学习资源。通过系统性地分析每一例标本，影像团队得以快速积累经验，显著提升了对此类疾病的预警能力，为整个团队的诊疗决策提供了更有力的支持。作为影像科医师参与这项临床试验，我深刻体会到多学科协作的价值。影像团队在MDT中发挥着"侦察兵"的关键作用，通过早期识别罕见病例，为临床试验的顺利开展和患者入组提供了重要保障。与此同时，MDT团队的精诚合作让我们获益良多：泌尿外科提供的术中标本帮助我们建立影像特征与大体病理的对应关系；病理科的精准分析则揭示了影像表现的微观基础。这种即时、双向的反馈机制，极大地促进了我们对这类罕见病影像特征的认识。
 
众所周知，罕见病诊断是影像学的难点，因其发病率低导致学习机会有限。但在我们MDT团队的协作机制下，每个病例都成为宝贵的学习资源。通过系统性地分析每一例标本，影像团队得以快速积累经验，显著提升了对此类疾病的预警能力，为整个团队的诊疗决策提供了更有力的支持。

刘豪阳教授：在开展这项针对FH-dRCC的临床试验过程中，我们主要面临两大挑战：患者入组和全程管理。由于该病种较为罕见，能否在预定时间内完成入组目标直接考验着团队在特殊类型肾癌领域的研究积累和临床资源。更关键的是，这类患者普遍发病年龄较轻，初诊时患者及家属往往处于高度焦虑状态，这对我们的医患沟通和全程管理提出了更高要求。为此，我们建立了全方位的患者支持体系：在知情同意阶段注重耐心沟通以建立信任基础；为每位入组患者创建专属沟通群，确保主管医师团队能够实时响应患者需求；在规范随访管理的同时，特别关注患者的心理状态，尤其在病情进展时主动沟通后续治疗方案。
 
这种以患者为中心的管理模式，不仅显著提高了患者的依从性，有效降低了失访率，更为临床试验的顺利完成提供了坚实保障，也体现了我们团队对罕见病患者特殊需求的人文关怀。

粱嘉宇教授：本项研究在开展过程中，不仅基于前瞻性研究设计，更整合了既往丰富的回顾性数据作为重要支撑。临床数据分析显示，无论是胚系还是体系FH-dRCC患者，均可从靶免联合治疗策略中获益。这一发现具有重要意义：既往仅有胚系突变患者具有明确治疗推荐，而体系突变患者既面临诊断困难又缺乏治疗依据。我们的研究首次为FH体系突变患者提供了可靠的治疗选择。
 
在转化研究方面，通过对患者转移灶组织的多组学分析，我们揭示了FH缺陷型肿瘤独特的进化特征：其转移模式主要由原始克隆介导的RCA途径驱动，这解释了为何此类肿瘤常表现为小原发灶伴早期广泛转移。此外，在肿瘤微环境研究中，除发现高浸润CD8+T细胞外，还鉴定出包括PD-L1（CD274）在内的免疫逃逸相关分子，以及BTRE、TIGIT等潜在新型免疫治疗靶点。这些发现不仅为理解肿瘤生物学特性提供了新视角，更为后续治疗策略的优化和新药研发指明了方向。
 
目前，我们团队正在深入开展针对一线治疗后患者的后续治疗策略研究，以期进一步完善FH缺陷型肿瘤的全病程管理方案。

信迪利单抗联合阿昔替尼在FH-dRCC一线治疗的研究展现出的临床价值具有重要意义。该研究结果显示，这一联合方案在晚期FH-dRCC中显示持久优秀的抗肿瘤效果，同时安全性可控。这一突破性进展，既是既往努力的智慧结晶，更是中国研究团队从临床需求出发的创新能力和国际学术影响力的集中彰显。相信随着更多研究的开展，信迪利单抗联合阿昔替尼有望为晚期FH-dRCC患者带来更大的生存获益和更好的生活质量，特别是那些对疗效和生存期有更高要求的患者。