DLL3 ADC亮剑WCLC！王琳琳教授解读SHR-4849治疗复发性SCLC初步惊艳数据

小细胞肺癌（SCLC）因其高侵袭性、高复发率和低生存率，一直是肿瘤治疗领域亟待攻克的难题。尤其对于复发性SCLC，现有治疗手段有限，预后差。近年来，抗体偶联药物（ADC）为晚期肺癌带来了新曙光。在今年WCLC大会上，山东省肿瘤医院王琳琳教授团队公布的新型DLL3 ADC药物SHR-4849的I期研究数据惊艳全场，SHR-4849治疗复发性SCLC ORR超过70%！在复发性SCLC患者中展现出巨大潜力。【肿瘤资讯】特邀王琳琳教授解读复发性SCLC的治疗现状以及SHR-4849的突破性数据及未来前景。

Q1：在小细胞肺癌中，复发几乎是普遍现象。几乎所有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）都会复发，大约有80%的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）可能会复发；且5年生存率仍然很低。请您结合临床经验或研究数据，谈谈复发性小细胞肺癌的治疗现状或未被满足的临床需求？

王琳琳教授：SCLC是一种高度侵袭性的神经内分泌癌，约占全球所有肺癌病例的10-15%。初诊时，约有70%的患者为广泛期（已发生远处转移），约有30%为局限期。SCLC的特点是恶性程度高、生长快、易发生脑、肝、骨和肾上腺等远处转移。几乎所有ES-SCLC患者都会复发，其中约有60%的患者在完成一线治疗后三个月内复发，大约有80%的LS-SCLC患者复发。5年总生存率很低：LS-SCLC约为10-15%，ES-SCLC约为1-2%，LS-SCLC、ES-SCLC患者的中位生存期分别约在20个月和10个月左右^[1-3]。高复发率、较差的预后凸显出复发性SCLC需要更高效的疗法。

ES-SCLC的一线标准治疗是含铂化疗联合依托泊苷和免疫检查点抑制剂（±抗血管生成药物），序贯维持治疗，截至目前ES-SCLC的5年生存率也仅提高至约12%。LS-SCLC的标准疗法是同步放化疗、放化疗后免疫巩固疗法。即使采用当前最有效的免疫治疗方案，仍然会有患者复发，中位OS 55.9个月，3年OS率56.5%。即近一半患者的生存期不超过3年。

SCLC复发后的治疗策略主要取决于一线治疗后的无化疗间隔期。敏感性复发患者（CTFI≥90天）可以接受一线治疗方案（如铂类）的再挑战，而耐药或难治性复发患者（CTFI<90天）可参加临床试验或接受单药化疗^[4]。总体而言，二线化疗的获益有限且毒性大，因此亟需新型的、高效低毒的新型疗法。

Q2：今年您的研究团队在WCLC大会上首次公布了新型靶向DLL3的ADC SHR-4849（IDE849）用于复发性小细胞肺癌的疗效和安全性。请您介绍下开展此项研究的主要结果及临床意义？

王琳琳教授：本次口头报告是SHR-4849的首次人体Ⅰ期临床试验数据。该研究纳入既往治疗后疾病进展或复发的SCLC及其他DLL3阳性神经内分泌癌患者。入组患者每3周接受一次静脉给药。主要研究终点包括评估安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及确定II期推荐剂量（RP2D）。

安全性与耐受性方面，数据截止时，共计100例患者纳入研究。在4.2mg剂量组观察到1例DLT（4级血小板减少），2.4mg、3.0mg和3.5mg 三个剂量被选定用于进一步的扩展研究。SHR-4849在此次研究中展现出良好的耐受性。因治疗相关不良事件（TRAEs）导致的剂量减少和治疗中断率较低，分别为15%和2%，未发生治疗相关死亡事件。不良事件特征与以拓扑异构酶 I（TOPI）抑制剂为有效载荷的ADC基本一致，未发现非预期的安全性信号，≥3级的TRAEs主要为血液学毒性。

初步疗效数据显示，在剂量≥2.4mg的队列中，客观缓解率（ORR）达73%，疾病控制率（DCR）为93%。SHR-4849在二线治疗亚组中的疗效尤为突出，ORR和DCR分别高达77%和97%。在接受二线治疗的27例患者中，确认的ORR为60%，另有4例待确认。在接受二线治疗的SCLC患者中，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，所有SCLC患者的中位PFS为6.7个月。二线人群、总体人群患者的6个月PFS率分别为59%、55%。值得注意的是，在18例脑转移患者中，ORR高达83%，DCR达到100%，与总体人群的数据一致，凸显了SHR-4849在脑转移人群中具有令人鼓舞的活性^[5]。目前随访仍在进行中。

总之，创新药物SHR-4849在复发性SCLC患者中取得了优异疗效和良好的安全性，结果振奋人心。期待未来的大型研究能够进一步验证结果。

Q3：针对DLL3靶点的ADC有多种新型药物正在布局和火热研发中。SHR-4849目前取得了初步优异结果，您认为SHR-4849在治疗复发性小细胞肺癌方面的机制或结构优势有哪些？展望未来，SHR-4849还有哪些值得关注的研究方向？

王琳琳教授：目前已在SCLC中发现了多种潜在的治疗靶点，包括δ样配体3（DLL3）、TROP2、B7-H3（CD276）等。DLL3是一种Notch抑制性配体，DLL3在超过75%的SCLC肿瘤中过表达，表达模式在局限期和广泛期患者中较为一致，而在正常组织中表达很低，因此是SCLC中非常有吸引力的治疗靶点。目前有针对DLL3的双特异性T细胞接合剂抗体tarlatamab（塔拉妥单抗）（非ADC）已在含铂化疗治疗失败的SCLC中获得了FDA批准的适应症。我们这项研究结果提示了靶向DLL3的潜在新型疗法（比如SHR-4849）有希望成为SCLC的下一个新的治疗选择。除此之外，靶向DLL3的细胞疗法、三特异性T细胞接合剂抗体等新型疗法正处于早期研发阶段。

ADC由针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体、细胞毒性有效载荷（例如拓扑异构酶I抑制剂或微管抑制剂）以及连接子组成。新一代靶向DLL3的ADC（包括SHR-4849），通过抗体工程、连接技术和有效载荷选择的优化，以最大限度地提高肿瘤特异性、提高治疗指数、增加血液系统循环稳定性和治疗效果，同时最大限度地降低脱靶毒性和免疫原性。

SHR-4849治疗实体瘤（NCT06443489）、SHR-4849联合其他疗法（NCT07028281）在实体瘤等领域的临床研究正在开展中，期待SHR-4849不仅在SCLC治疗，未来也在更多肿瘤治疗中取得研究成果。