2025 ESMO IO|西达本胺三联方案为MSS型肠癌肝转移患者带来4.1个月PFS！ORR 14.3%，DCR 71.4%

结直肠癌（CRC）是目前全球最常见的恶性肿瘤之一。根据全球最新癌症统计，结直肠癌的发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的前三位²。肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位，约15%–25%的患者在初诊时已合并肝转移，另有15%–25%的患者在原发灶根治术后出现肝转移。其中，高达80%–90%的肝转移灶在初始时无法实现根治性切除³。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法行手术切除的患者5年生存率低于5%⁴。

以程序性死亡受体1（PD-1）和（或）程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗改变了微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺失（dMMR）型结直肠癌患者的治疗格局⁴。然而，绝大多数结直肠癌患者属于微卫星稳定状态（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）类型，占比超过90%的MSS/pMMR型患者因肿瘤免疫原性低、微环境抑制性强，对ICIs单药治疗几乎无应答⁵。ANICCA Ⅱ期研究中⁶，纳武利尤单抗单药治疗MSS型CRC，中位PFS仅为2.1个月。因此，MSS/pMMR型结直肠癌合并肝转移患者存在迫切的未被满足临床需求。

MSS型结直肠癌是典型的“冷肿瘤”，其特征为肿瘤浸润淋巴细胞稀疏、免疫抑制细胞富集及效应T细胞功能耗竭⁷。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与组蛋白乙酰转移酶（HAT）的动态平衡调控染色质开放状态及基因转录活性，HDAC抑制剂（HDACi）通过提升组蛋白乙酰化水平重塑基因表达谱，在体外可诱导结肠癌细胞周期阻滞与凋亡^8，9。

西达本胺与PD-1单抗和血管生成抑制剂在机制上协同增效，可使肿瘤微环境由“冷”转“热”¹⁰，¹¹。研究表明，HDAC2可诱导PD-L1从细胞膜转位至细胞核，可能参与上调免疫逃逸相关基因的表达，从而导致对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药¹⁰。而抑制HDAC2则可逆转PD-L1核转位，恢复免疫治疗的敏感性。基于上述机制，本研究系统评估了三联方案在MSS/pMMR型结直肠癌合并肝转移患者后线治疗中的疗效与安全性。

本研究为一项单中心、单臂II期临床试验，旨在评价西达本胺联合替雷利珠单抗及呋喹替尼在MSS/pMMR型结直肠癌合并肝转移患者中的疗效与安全性。入组标准包括年龄18-75岁、ECOG PS评分0或1，且经标准二线或后线治疗后疾病进展的MSS/pMMR 结直肠癌肝转移患者。截至2025年9月19日，共纳入14例患者。所有患者接受西达本胺（30 mg，口服，每周两次，第1天和第4天给药）联合替雷利珠单抗（200 mg，静脉输注，第1天，每3周一次）以及呋喹替尼（3 mg，口服，第1-14天，每3周一次）治疗。研究主要终点为ORR。

患者基线特征如下表所示，中位年龄为57.5岁（范围：37-73），50%的患者ECOG PS评分为1，64.3%的患者转移器官数目≥2个，57.1%的患者存在RAS突变。

疗效分析显示，在14例可评估患者中，经确认的ORR为14.3%，DCR为71.4%。中位无进展生存期（PFS）为4.1个月（95% CI: 1.81–5.39）。其中，RAS突变型与RAS野生型患者的中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。中位总生存期（OS）尚未成熟。

在安全性方面，发生率≥10%的治疗相关不良事件包括血小板减少症（57.1%）、甲状腺功能减退（42.9%）和皮疹（14.3%）。整体安全性可控，未发现新的非预期安全信号。

李惠教授：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，而结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一^12，13。ICIs在恶性实体肿瘤中应用广泛且疗效显著。然而，在结直肠癌领域，其卓越疗效目前仍主要局限于少数MSI-H/dMMR型患者。对于占多数的MSS/pMMR型转移性结直肠癌，免疫单药治疗效果甚微，免疫联合治疗策略因此成为突破该临床瓶颈的关键⁷。

以HDACi为代表的表观遗传药物与免疫或靶向治疗的组合，已成为当前肿瘤临床探索的重要方向之一¹⁴。西达本胺作为中国自主研发的亚型选择性HDACi，可选择性抑制I类HDAC1、2、3和IIb类HDAC10亚型，同时也是全球首个获批用于实体瘤治疗的HDAC抑制剂。在机制层面，西达本胺可通过表观遗传调控，诱导肿瘤干细胞分化、逆转上皮间充质转化，从而恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，并在抑制肿瘤转移和复发方面展现出潜力^15，16。此外，西达本胺还具有显著的免疫调节作用，可通过上调CD8⁺T细胞中颗粒酶B、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等效应分子的表达，增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能¹⁷。与此同时，免疫检查点抑制疗法联合抗血管生成治疗能够通过改善肿瘤血管的功能，使得免疫细胞能够更好地浸润肿瘤组织，同时减轻肿瘤微环境中的免疫抑制性因素¹⁸。在此协同增效机制的基础上，CAPability-01研究率先开展了前瞻性临床探索。2023年公布的CAPability-01研究中¹⁹，西达本胺三药组（西达本胺 +信迪利单抗+贝伐珠单抗）ORR 44.0%，mPFS 7.3月。肝转移亚组的分析结果显示：26例肝转移患者中，三药组的4.5个月PFS率为64.3%。基于此，2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南鼓励MSS/pMMR型晚期CRC参加涉及“组蛋白去乙化酶抑制剂+抗VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究⁴。

本研究¹成功验证了表观免疫+抗血管联合治疗在MSS/pMMR型结直肠癌合并肝转移这一难治领域的巨大潜力。西达本胺、PD-1抗体与抗血管药物的三联方案，在替雷利珠单抗与呋喹替尼两药基础上加入西达本胺，通过多通路协同增效，促进已激活的CD8+^T细胞浸润肿瘤核心区域，重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，最终实现1+1+1>3的协同效应¹⁷，在后线治疗中达到了71.4%的疾病控制率¹。这一结果为未来攻克MSS型肠癌的临床实践提供了坚实的证据与明确的方向。