获益翻2倍，双抗ADC时代来了

2023年底，首个PD-1联用ADC治疗一线实体瘤疗法获得FDA上市批准，K药+Padcev（Nectin4 ADC）在一线治疗局部复发性或转移性尿路上皮癌对照化疗组实现了PFS、OS两项指标接近翻倍式的获益。

2025年6月20日，罗氏宣布了旗下CD20xCD3双抗Lunsumio+CD79b ADC Polivy组合治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤三期SUNMO研究成功，获得了较对照组化疗方案强阳性的结果，这也很可能意味着全球首个T细胞衔接器+ADC的联合疗法未来将进入商业化阶段。

众所周知，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种，在全球占所有NHL的25%～30%（在中国占到46%），据WHO统计全球每年约新增DLBCL患者30万～40万例，不仅是是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，同时拥有广阔的治疗市场。

值得注意的是，约40%的DLBCL患者在一线治疗后出现难治性疾病或复发，难治性或复发弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）往往治疗选择有限及预后非常差，只有极少数患者可以通过常规免疫化疗挽救并进行自体干细胞移植 （ASCT）治疗，后线治疗急需新型疗法补位。

（图源：Alpha Paipai）

可以看到，CD19 CAR-T、CD20xCD3双抗联用化疗均在这个领域取得不错的疗效，甚至有望成为后线R/R DLBCL临床常用或标准方案。

罗氏Lunsumio+Polivy组合（下称“LP组”）抛出一种更具吸引力的选择，在治疗不适合进行移植的R/R DLBCL患者三期SUNMO研究中，与利妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）相比，LP组mPFS为11.5 个月，对照组mPFS为3.8个月，疾病进展或死亡风险降低了59%（HR=0.41，p<0.0001）；中期分析时，总生存期 (OS) 数据尚不成熟。另外，LP组中达到客观缓解的患者比例为70.3%，与R-GemOx的40.0%相比，增加了30%；以及完全缓解率为51.4% vs 24.3%，近75%的完全缓解患者在一年后仍处于缓解状态，而R-GemOx为44.1%。

安全性方面，CRS发生在四分之一的患者中，只有不到5%的患者经历2级或3级CRS事件，同时未见ICANS，LP组相比对照组导致治疗中断的AE更少（2.2% vs. 4.7%）。

全球不止罗氏一家在探索“CD3双抗+ADC”组合疗法，安进DLL3/CD3双抗与宜联生物B7H3 ADC探索联合治疗小细胞肺癌潜力，默沙东DLL3/CD3双抗与第一三共B7H3 ADC同样探索在小细胞肺癌的治疗潜力。

在MNC陆续探索出“1+1＞2”的疗效后，组合赛道大有可为。

BioNTech率先给出了答案。

2025年AACR大会上，BioNTech公布了DB-1305（TROP2 ADC）+PM8002（PD-L1/VEGF双抗）联合治疗实体瘤的一项1/2a期试验数据，包括67名实体瘤患者（其中有22名铂耐药卵巢癌患者），数据显示：在早期可评估的13名2-4线的13名卵巢癌患者中7名部分缓解（PR），3名疾病稳定（SD），ORR为54%，DCR为77%。

值得注意的是，在铂耐药卵巢癌这样预后差和治疗手段有限的“冷肿瘤”亚组中，PM8002单药治疗早期临床数据取得ORR为20.6%、mPFS为8.3个月；在最新披露的DB-1305+PM8002联用数据显示：在13名2-4线铂耐药卵巢癌患者中，联合疗法取得了54%的ORR（其中7名部分缓解，3名疾病稳定），DCR为77%，可以看到联合疗法相比PM8002单药疗效有显著提升。

（图源：OC Insights）

安全性方面，从单药来看DB-1305在治疗铂耐药卵巢癌早期临床中≥3级TEAE 发生率为34.1%；从PM8002联合化疗在治疗肺癌、乳腺癌等早期临床数据中，≥3级TRAE的发生率区间在59.5%-86%。而BNT327+BNT325联合用药的≥3级TRAE发生率在26 - 44%，这意味着DB-1305+PM8002联用并没有带来安全性风险的叠加，而是与单药治疗的安全性相似。

康方生物AK112在2025年2月与辉瑞达成临床合作，计划2025年中与辉瑞多款ADC启动联合临床试验，目标覆盖实体瘤适应症；同年，三生制药SSGJ-707与百利天恒达成合作，探索联用EGFR/HER3双抗ADC（BL-B01D1）。

随着更多PD-(L)1/VEGF双抗联用ADC的临床数据出炉，相信很多在谈的PD-(L)1/VEGF双抗BD交易只会加速，因为目前已经从双抗单药对比单抗的有效性、联用的有效性和安全性看到一些趋势，Buff已经叠满。

维立志博LBL-058是全球首个DLL3靶向的TCE-ADC，其开发可能汲取目前市面上DLL3/CD3双抗的成功经验，其设计是靶向DLL3的TCE与TOP1i有效载荷偶联而成，一方面其对DLL3阳性肿瘤有高亲和力，另一方面则是调低了与T细胞CD3亲和力（降低安全性风险）。

这样的设计使得LBL-058能够在DLL3阳性肿瘤细胞存在的情况下选择性激活T细胞，同时TOP1i有效载荷可通过DLL3介导的细胞内吞作用进入肿瘤细胞，实现“免疫激活+肿瘤精准杀伤”两大功能；临床前研究表明，LBL-058诱导强大的T细胞激活及肿瘤定向细胞毒性，于异种移植模型中实现持久的肿瘤消退。

不过未来LBL-058能否实现媲美TCE+ADC的疗效和安全性尚未可知，该分子最快在2027年上半年提交IND。

这也就意味着DB-1419可能将继承两大靶点ADC的特点，在解除免疫抑制或进行免疫激活的背景下更好的定位及杀伤肿瘤细胞，DB-1419已经在免疫重构模型中显现出优于单一靶向B7-H3 ADC的肿瘤抑制能力。目前，DB-1419正在进行全球1/2a期临床试验，探索DB-1419在晚期/转移性实体瘤患者中的潜力。

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