2025 CSCO｜秦叔逵教授：硫培非格司亭大规模真实世界研究重磅发布，为中国肿瘤患者CIN/FN预防构筑坚实循证依据

Q1：秦教授，您与马军教授、徐瑞华教授共同牵头完成了我国首个大型、多中心、前瞻性长效G-CSF真实世界研究（RWS），该研究已在BMC Cancer上全文发表^[1]。首先能否请您介绍一下开展这项研究的背景和初衷？在当前的临床实践中，哪些关键问题促使您们启动了这样一项大规模的真实世界研究？

秦叔逵教授：这项关于硫培非格司亭的全球多中心、大型、真实世界研究（RWS）成果于今年4月在全球知名的BMC Cancer 杂志上全文发表。该研究涵盖了近3000例患者，广泛涉及多个瘤种，为临床实践特别是为临床合理用药提供了大量宝贵的循证医学证据。具体来说，乳腺癌数据助力修改了硫培非格司亭说明书，使硫培非格司亭成为国内首个说明书中规定可在细胞毒性化疗药物给药结束24小时后使用的长效G-CSF，为患者尽早预防骨髓抑制提供了保障，也大大增强临床使用便捷性。消化道数据也是国内首个针对消化道中/高危双周化疗方案人群进行的长效G-CSF预防性给药的多中心、前瞻性、大样本真实世界研究，增强了国内在消化道肿瘤双周化疗方案预防性使用长效G-CSF的循证医学基础。

关于这项研究的设计初衷，主要基于以下方面：

1）首先，从宏观层面来看，本研究的开展基于之前的注册研究和对当前肿瘤治疗领域关键问题的深刻洞察。中性粒细胞减少症是多种恶性肿瘤化疗方案中常见且严重的不良反应，其中发热性中性粒细胞减少症（FN）是主要的临床并发症，会影响化疗药物按计划给药和治疗周期执行，降低治疗效果，并且显著增加患者致命性感染风险。

2）其次，随着肿瘤精准治疗与综合治疗模式的不断发展，如何优化治疗策略、提高治疗安全性，是临床医生面临的共同挑战。硫培非格司亭作为长效G-CSF的代表药物，在上市前的随机对照试验（RCT）中充分展现了确切的有效性和良好的安全性。但由于RCT入排标准严格，因此RWS的数据相对有限，仍需要不断加强。

3）第三，在上市后，申办方秉承严谨的科学态度和高度的责任意识，希望与临床专家共同开展这项大型前瞻性RWS，旨在填补这一数据空白，为临床提供更加全面、更具实践指导意义的数据支持。同时，国家现在高度重视RWS，2020年以来陆续发表了一系列关于RWS的指导文件。我们积极响应国家药监局药审中心的号召，在上市后进一步考察硫培非格司亭的有效性和安全性。

Q2：能否请您介绍一下本研究的设计思路？在评估硫培非格司亭的临床价值方面，与随机对照试验（RCT）相比，您认为采用RWS设计具有哪些独特优势？

秦叔逵教授：

1）关于研究设计方面，这项研究为一项全国性、多中心、前瞻性真实世界研究，在中国46个中心开展，由马军教授、我和徐瑞华教授牵头开展，众多肿瘤专科医生参与。要求入组≥18岁的非髓系肿瘤患者，在每周期化疗结束24小时后给与皮下注射硫培非格司亭，在化疗周期第7~9天、第12~16天检测血常规，监测四个化疗周期。

2）相较于RCT，RWS设计在评估硫培非格司亭临床价值方面具有独特优势，包括有效性、安全性、耐受性。主要体现在以下几个方面：

首先，RWS更贴近临床实践，它突破了RCT严格的入排标准限制，纳入了更为广泛多样的患者群体，无论是不同年龄、合并症，还是复杂用药背景的患者均被涵盖，使得研究结果能够更真实地映射实际诊疗场景，为临床医生提供更具参考价值的证据。

其次，在长期追踪方面，RWS能够提供RCT难以获得的关键证据。RCT通常受限于较短的随访期（如1~2年），难以评估药物的长期疗效（如5年生存率或慢性病的远期结局），而RWS通过电子健康记录、医保数据库等长期追踪患者数据，可揭示药物在长期使用过程中的持久获益和迟发性不良反应。

第三，全面性优势，是RCT的关键补充。RWS覆盖不同层级的医疗机构，从三甲医院到基层诊所，更能体现医疗资源的实际分布差异。RCT往往时间有限、样本量有限，难以检测罕见或迟发性不良反应，而RWS凭借大样本量能更灵敏地识别低频事件。最后，RWS能为特殊人群（如妊娠期或老年患者）提供用药安全性证据，这些人群往往因特定风险被排除在RCT之外，而RWS则为他们填补了循证医学的空白。

因此，RWS与RCT不是互相替代，而是互相补充的关系。通过RWS设计，可以更全面、更真实地反映硫培非格司亭在我国临床实践中的应用情况和临床价值，包括其有效性、安全性和耐受性。这项研究已经充分证明了这一点，为我们提供了非常真实的数据和证据。

Q3：这项大规模RWS的数据无疑将为硫培非格司亭在临床中的应用增添坚实证据。请您分享本研究的主要结果与核心亮点，尤其是在药物安全性方面，以及在一些特殊人群（如高龄或者接受靶向、免疫联合化疗的患者）中，硫培非格司亭的表现如何？

秦叔逵教授：这项研究提供了关于硫培非格司亭在真实世界应用中的宝贵数据，其结果亮点纷呈，体现在药物的整体安全性以及在一些备受关注的特殊患者中的表现。

首先，整体安全性上，研究结果表明，硫培非格司亭安全性良好。11.5%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAE），≥3级TRAE发生率为1.0%。仅4例患者（0.1%）出现了与治疗相关的严重不良事件（TRSAEs），治疗相关的骨痛发生率为1%，未发生治疗相关死亡。这些数据表明硫培非格司亭在广泛的非髓系恶性肿瘤患者群体中具有良好的安全性和耐受性，这对于临床实践具有重大意义，意味着医生在面对各种复杂临床情况时，可以更加灵活和自信地选择硫培非格司亭作为治疗方案的一部分。

对于高龄人群也带来了令人鼓舞的结果，本研究纳入132例（4.6%）≥75岁的老年患者，仅1例（0.8%）在第一周期发生≥3度ANC减少，无任何患者出现4度ANC减少或FN，这是非常难能可贵的。因为老年患者拥有多种基础疾病，在既往的RCT中往往被排除，通常都限定在18~70岁或者75岁，超过75岁患者的肿瘤治疗安全性数据比较匮乏。而这次硫培非格司亭敢于挑战这个问题，在RWS中纳入了这些患者，因此填补了此类人群的证据空白，也充分证明了硫培非格司亭的安全性。

除了细胞毒化疗药物，目前临床用得比较多的还有靶向、免疫药物联合化疗，带来了新的挑战。在靶向/免疫联合化疗人群中，本项RWS为硫培非格司亭在靶向或免疫治疗±化疗所致中性粒细胞减少症中的预防作用提供了关键依据。在当下肿瘤治疗领域，靶向及免疫联合化疗的模式日益普及，其重要性不言而喻。然而，联合治疗也伴随着更高的中性粒细胞减少风险，不仅会影响治疗的连续性，还可能因感染等并发症危及患者生命，是临床实践中亟待解决的难题。本项RWS的开展恰逢其时、应运而生，为这一困境提供了有力的解决方案。在接受靶向治疗的患者群体中，≥3度中性粒细胞减少的发生率从首周期的5.9%降低至后续周期的4.9%，同时FN的发生率也呈现下降趋势。而在接受免疫治疗的患者中，相应的发生率从首周期的6.2%降至后续周期的3.9%，FN的发生率同样有所降低。这些数据表明，硫培非格司亭能够有效减少中性粒细胞减少相关并发症，提高患者在靶向或免疫治疗过程中的安全性，从而最大程度地发挥这些先进治疗的抗肿瘤效应，为患者带来更大的生存获益，值得我们很好地学习相关内容，很好地在临床上应用和推广。

Q4：在当前全球肿瘤治疗快速发展的背景下，您认为本研究的发现对于推动肿瘤治疗策略的发展有何重要意义？

秦叔逵教授：首先，恶性肿瘤已成为全球范围内的常见病、高发病，严重威胁患者的生命健康，因此加强肿瘤诊断治疗是临床迫切需要解决的问题。放眼全球，细胞毒化疗药物仍然是抗肿瘤治疗的基石；与此同时，分子靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等正在迅速普及。本研究将硫培非格司亭在上市后置于RWS中，对化疗、靶向、免疫治疗以及它们的联合治疗这三种模式均进行了细致观察。在抗肿瘤药物快速发展的今天，本研究的发现具有重要意义：

1）本研究在注册研究基础上，进一步在大规模RWS中充分证实，无论是传统的细胞毒化疗，还是化疗联合分子靶向治疗、免疫治疗，硫培非格司亭均能使≥3级中性粒细胞减少以及发热性中性粒细胞减少的发生率明显降低，并稳定在低水平，且随疗程推进风险进一步递减，提示“强化联合而不强化毒性”已从理念转化为可复制的临床实践。这对临床具有重要意义，体现了“以患者为中心、以临床价值为导向”的理念，充分证明了硫培非格司亭的临床价值。

2）全球癌症负担随着人口老龄化、城市化进程等因素而持续加重，≥75岁的老年患者人数不断增加，但在RCT中，此类患者常被排除在外，剂量强度与安全性难以平衡。本研究突破常规，将132例≥75岁患者纳入研究，结果显示硫培非格司亭在保证治疗有效性和安全性的同时，其不良反应谱与年轻队列相当，未增加不良反应发生率，为后续国内外指南制定老年可耐受剂量或给药时机提供了中国证据。

3）多年来，恒瑞医药作为我国民族制药企业的先锋，不仅为临床提供了优质的药物，为“健康中国”战略的落实做出重要贡献，同时积极支持中国临床肿瘤学会（CSCO）的学术活动和公益性活动。此次开展RWS，体现了药企积极响应国家药监局号召，在药物上市后继续在更广泛人群和更多样化情况下考察其有效性的责任担当，为其他药企树立了榜样。因此，希望其他民族制药企业能够向恒瑞医药学习，即便在药物上市后，也应持续履行社会责任，在更广泛人群中开展研究考察，而RWS正是实现这一目标的重要研究方法。CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会、CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会，都愿意积极与恒瑞医药以及其他民族制药企业和国外药企共同努力，推动肿瘤领域的进步。