随着新型药物不断改善治疗结局，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存时间明显延长[1]。疾病管理的重点也随之改变：临床不仅要争取更深的缓解，还要考虑如何维持长期的疾病控制、减少持续治疗带来的负担，并为后续治疗保留选择。尤其是在CD38单抗等治疗不断前移的背景下，前期获得缓解之后，如何利用不同作用机制承接后续治疗，值得进一步思考。
依托北京药师协会发起的“医展宏图-血液肿瘤领域系列研讨会项目”平台，【Htology】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授围绕长期治疗目标、机制序贯的依据、临床研究进展及实际管理问题展开讨论。
魏小磊教授：
多发性骨髓瘤的治疗目标已发生根本性转变。数据显示，MM 5年生存率已从2000年的35.7%延长至2017年的64.5%[1]，疾病性质已从“致死性血液肿瘤”转变为“可长期带瘤生存的慢性病”。WHO及我国卫健委对慢性病的定义（病程长、迁延性、无自愈性、很少治愈性）与MM的管理现状高度契合[2]，MM已基本符合慢病管理条件。
治疗目标的核心变化在于：从追求单次缓解转向追求“整体生存”与“全程管理”。随着患者生存期延长，长期治疗中的感染、骨髓抑制、神经毒性、往返医院的时间成本以及经济负担，都会逐渐成为临床决策的一部分[3]。尤其是老年患者，临床试验中有效的方案，也不意味着每位患者都能按原定强度长期接受治疗。
因此，我认为治疗布局需要提前考虑。诱导阶段要尽可能控制肿瘤负荷，在达到缓解后，则要结合缓解情况、疾病风险、累积毒性和患者的生活需求，及时评估下一阶段的治疗安排。
从全程治疗角度看，保留多种不同作用机制的治疗选择十分重要。PI、免疫调节药物（IMiDs）及CD38单抗的作用靶点不同，合理安排它们在不同阶段的使用，有望为长期治疗布局提供更多选择。伊沙佐米具备口服给药的优势，更便于应用于长期治疗，为该治疗思路提供了便捷的实施载体。
魏小磊教授：
持续治疗首先要解决的是残余疾病控制问题。即使患者已经获得较深缓解，仍然存在残留克隆，因此不能简单地以减少治疗为目标。但另一方面，MM患者本身存在免疫储备降低[4]，长期治疗可能叠加感染、骨髓抑制等负担[5]。对已经获得稳定缓解的患者，临床需要定期评估：继续当前方案带来获益的同时，患者的免疫状态和耐受性又发生了什么变化。
“免疫休息”可以理解为在持续疾病控制的前提下，有计划地调整特定治疗药物的暴露，而不是停止抗肿瘤治疗。以CD38单抗为例，既往研究观察到持续治疗期间骨髓瘤细胞CD38表达下降、NK细胞数量变化，停用后部分指标可逐步恢复[6,7]。 这些发现为调整治疗节奏提供了生物学依据。
因此，关键是“免疫休息”期间如何继续控制残余克隆。伊沙佐米作为口服PI抑制剂，可通过干扰骨髓瘤细胞高度依赖的蛋白降解过程发挥抗肿瘤作用[8]；与来那度胺等IMiDs联合时，还可实现免疫协同效应，重塑免疫微环境[9]。 这种与CD38靶向治疗不同的作用机制，为后继续治疗提供了可研究的接力方案。
魏小磊教授：
伊沙佐米作为口服PI抑制剂，与CD38单抗的作用机制不同，为前期诱导治疗后的长期持续治疗提供了新的接续方案。
TOURMALINE-MM1等研究为伊沙佐米联合来那度胺、地塞米松（IRd）在相应复发/难治性MM人群中的应用提供了随机对照证据[10]；一项多中心单臂研究，评估不适合移植的新诊断MM患者接受DRd诱导后序贯IRd的策略显示，转换后完全缓解/严格完全缓解（CR/sCR）比例由47.5%提高至60.4%（P=0.03）[11]，提示部分患者在机制转换后仍可能进一步加深缓解。另一项单中心Ⅱ期研究显示在4周期达雷妥尤单抗为基础的诱导后转换为IRd，9例（45%）患者的缓解程度进一步加深，MRD阴性率由35%提高至55%；中位随访9.9个月时，估计1年无进展生存（PFS）率为94.7%[12]。
这些研究提示，前期通过CD38单抗联合方案实现有效诱导后，转换至以伊沙佐米为基础的IRd方案，不仅能够延续疾病控制，部分患者还可获得更深层次的缓解。
此外，系统综述显示，口服药物伊沙佐米在长期随访期间生活质量评分保持相对稳定（仅从6个月时的-1.5分变化至24个月时的2.3分），提示持续治疗给药途径在优化长期生活质量中的重要性[13]。全口服方案使“门诊随访+居家服药”的慢病化监测模式具备可行性，无输液相关负担[14]，有利于延长治疗持续时间（DOT），提高患者依从性。
魏小磊教授：
选择患者时，首先还是要看疾病控制情况。对于前期含CD38单抗方案治疗后获得稳定缓解、需要长期治疗，尤其是不适合移植且往返医院负担较重的患者，可以结合实际情况讨论全口服序贯方案。对高危细胞遗传学异常、髓外病变或缓解尚不充分的患者，则应优先确保足够的疾病控制强度。当然，序贯治疗不是简单地把输注方案改成口服方案，而是要找到适合患者的治疗节奏。
转换时机也要结合疗效来判断，而不能只看已经治疗了几个周期。国内研究分别探索了4周期达雷妥尤单抗为基础的诱导，以及约6个月DRd诱导后转入IRd的路径[11,12]。实际管理中，可以结合缓解深度特别是MRD结果[15]，综合评估疾病是否得到稳定控制；同时关注感染情况、免疫球蛋白水平[16]、血细胞计数和器官功能，让治疗调整建立在连续观察的基础上。
生活质量也是长期治疗不可忽视的一环。IRd采用全口服给药方式，有助于减少输注相关的往返医院需求，使部分患者的门诊随访和日常安排更加灵活。当然，口服治疗同样需要关注血小板减少、胃肠道反应及周围神经病变等不良反应[14]。临床上也可以借助患者报告结局工具，更全面地了解治疗对日常生活的影响。国内开发的PRO-MM量表涵盖6个维度、36个条目，为系统评估患者体验提供了工具[17]。
总的来说，长期管理不能只看某一次疗效评估，还要考虑患者能否把治疗稳定地延续下去。以伊沙佐米为基础的全口服方案，为前期获得缓解后的接力提供了值得关注的选择方向。把疾病控制、治疗便利性和规范随访结合起来，为后期治疗保留余地，才能让序贯治疗真正服务于患者的长期获益。
专家简介
魏小磊教授
南方医科大学南方医院血液科，主任医师，博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事多发性骨髓瘤和淋巴瘤和的临床和基础研究工作
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